达罗他胺，维持nmCRPC患者生活质量的强效AR抑制剂
Posted CCMTV泌尿频道
tags:
篇首语：本文由小常识网(cha138.com)小编为大家整理，主要介绍了达罗他胺，维持nmCRPC患者生活质量的强效AR抑制剂相关的知识，希望对你有一定的参考价值。
前言
2021年2月3日，拜耳公司宣布诺倍戈®（达罗他胺片）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC)成年患者，为此类患者带来新的治疗选择。
非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）已被证实是前列腺癌进展过程中的一个独立阶段，患者享有良好的生活质量，同时nmCRPC也是遏制去势抵抗性前列腺癌（CRPC）进展和转移的关键治疗时机。新一代雄激素受体（AR）抑制剂诺倍戈®（达罗他胺片）在中国获批上市，将为我国nmCRPC患者带来生存获益与生活质量兼得的治疗手段，助力临床专家引领中国nmCRPC迈入规范化诊疗新时代。为此，CCMTV临床频道邀请到北京医院王建业教授、上海交通大学附属第一人民医院郑军华教授和中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授对nmCRPC的临床诊疗和达罗他胺的临床应用进行深入讲解，切实推动中国nmCRPC实现规范化诊疗目标。
王建业 教授
北京医院院长、国家老年医学中心主任、医学博士
北京大学和中国协和医大教授、博士生导师
中国保健委员会委员
中华医学会老年专业委员会主任委员
中华医学会泌尿外科专业委员会副主任委员
《中华老年医学杂志》主编
《中华泌尿外科杂志》副主编
全国政协委员
一线之隔天壤之别
遏制nmCRPC进展刻不容缓
非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）作为前列腺癌发展过程中的独立阶段，患者通常没有肿瘤相关自觉症状，生活质量良好。然而，一旦进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）,患者的生存期将显著缩短，且生活质量明显下降。这是因为超过90%的mCRPC患者都存在骨转移，骨转移所引起的骨痛及骨损害将随病程进展持续加重，导致病理性骨折、脊髓压迫等症状，患者5年生存率仅为3%1。因此，延缓nmCRPC发生转移至关重要。
研究显示，对nmCRPC患者仅进行单纯ADT治疗，1/3的患者在不到2年的时间内会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）2。这是因为，AR的激活对于前列腺癌的肿瘤生长至关重要，而CRPC的生长也显著依赖于功能性AR的信号传导，已知的机制包括AR的基因扩增、过表达以及点突变3。因此，单纯ADT治疗和第一代AR抑制剂治疗获益有限，临床研究中亦未见到生存获益4。在nmCRPC概念被提出之后，研究者们一直在探索有效的治疗方式，但均以失败告终5，6。
直到2018年，SPARTAN7、PROSPER8、ARAMIS9等大型Ⅲ期临床研究陆续证明对AR具有更高的选择性和亲和力的新型AR抑制剂，联合ADT治疗nmCRPC可显著延缓转移并获批适应症。国际指南开始提出nmCRPC规范治疗建议，推荐高危转移风险的nmCRPC患者在ADT基础上进行新型雄激素受体（AR）抑制剂治疗。此后，2019 EAU、2020 ESMO、2020 NCCN以及2020版《CSCO前列腺癌诊疗指南》和2019版《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》均一致将新型AR抑制剂推荐为nmCRPC的标准治疗。
郑军华 教授
上海市第一人民医院副院长
上海市第一批援鄂医疗队领队兼党总支书记
中华医学会泌尿外科专科分会副主任委员
中国医师协会泌尿外科专科医师分会常委
中华医学会泌尿外科分会感染炎症学组组长
上海市医学会泌尿外科专科分会主任委员
上海市医院协会理事兼医疗质量安全管理委员会副主任委员
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，上海市卫生系统优秀学科带头人，全国优秀党员，全国抗疫先进个人，上海市最美科技工作者，上海市先进工作者，国务院特殊津贴和吴阶平泌尿外科医学奖获得者，以第一完成人获得国家教育部科技进步一等奖1项，上海市科技进步二等奖2项，上海市医学科技二等奖3项，以第六完成人获得国家科技进步二等奖1项。
nmCRPC治疗
不应牺牲患者原有良好生活质量
随着治疗手段的不断进步，前列腺癌患者的整体生存期逐渐延长，呈现慢病化的趋势。同时，前列腺癌的诊疗也正在进入精细化管理的新时代，根据疾病不同阶段的临床特点给予针对性治疗。由于nmCRPC患者大多没有肿瘤相关的自觉症状，享有良好的生活质量，因此无论是医生还是患者，均非常重视治疗相关不良反应对生活质量的影响程度。近期，一项研究数据显示10，新型抗雄治疗nmCRPC出现不良事件的中位时间在11个月左右，出现中枢神经系统不良事件的中位时间为17.9个月，多变量分析显示，中枢神经系统不良事件和任意不良事件可导致治疗终止的风险提高1.48倍（HR:1.48;95% CI:1.12,1.95）和1.38倍(HR:1.38;95% CI:1.05,1.82)。另外有研究表明11，12，nmCRPC患者和医生在选择治疗方案时，都更愿意使用不良反应更低的治疗方案，其中对严重骨折、摔倒和认知功能影响的担心颇为明显。如果可以将治疗方案的认知功能损害从中度降低至轻度，nmCRPC患者甚至愿意以8.7个月的OS获益作为交换，也愿意用5.8和4.0个月的OS来换取严重骨折和摔倒风险的降低11；而医生则愿意用9.1个月OS作为交换，将认知功能损害从中度降低至轻度12。可见安全性是患者和医生选择nmCRPC治疗方案的重要因素，其重点聚焦在能否维持生活质量。因此，在临床实践中应争取实现nmCRPC延缓转移，延长生存，并维持良好的生活质量的治疗目标，为患者带来更多获益。
邢念增 教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主任
全国政协委员、全国政协科教卫体委员会委员
2017年评为“百千万人才工程”国家级人选
国家“有突出贡献中青年专家
中国医师协会泌尿外科分会会长
中国医促会泌尿生殖委员会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会委员
北京医学会泌尿外科分会副主任委员兼泌尿微创专家组组长
中华腔镜泌尿外科杂志副总编辑、中华医学杂志
中华泌尿外科杂志及临床泌尿外科杂志编委
擅长泌尿系肿瘤的诊治及泌尿微创手术，多项技术处于国内或国际先进水平。先后承担多项国家及北京市重要课题。获北京市科技进步奖、教育部高校科教进步奖、华夏医学科技等近10项。
达罗他胺治疗nmCRPC
生存获益与生活质量兼得
达罗他胺在中国的获批上市，将为我国nmCRPC患者更好的实现治疗目标带来新的选择。达罗他胺获批用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者的适应症是基于ARAMIS9关键临床研究的结果，这是一项双盲、随机对照、国际多中心Ⅲ期研究，旨在研究接受传统ADT治疗的nmCRPC患者中，应用达罗他胺治疗的有效性、安全性并全面评估治疗对患者生活质量的影响。该研究共纳入1509例患者，以2:1比例随机分组，在ADT治疗的基础上接受达罗他胺（955例）或安慰剂（554例）治疗，并允许有癫痫史的患者参与。
达罗他胺MFS长达40.4个月，较对照组降低死亡风险31％。
达罗他胺组患者的中位无转移生存期（MFS）为40.4个月，显著高于安慰剂组的18.4个月（HR=0.41;95% CI，0.34-0.50；p＜0.001），与安慰剂相比MFS不止翻倍，达到试验的主要研究终点。
安慰剂组中有170例患者在揭盲后交叉接受开放性达罗他胺治疗，占比高达31%13；而在其他两种新型AR抑制剂的关键临床研究PROSPER12和SPARTAN14中，安慰剂组中均只有19%的患者在揭盲后接受相应的新型AR抑制剂治疗。达罗他胺即便在高比例跨组交叉治疗后，仍显著降低31%的全因死亡风险。
达罗他胺不良反应发生率和停药率与安慰剂相当
-
ARAMIS研究13中，达罗他胺组与安慰剂组3/4级不良事件发生率相差＜5%，不良反应发生率和安慰剂相当，因不良事件导致的永久停药与安慰剂相当（8.9% vs 8.7%）。其他两种新型AR抑制剂因不良事件导致的永久停药率较安慰剂分别提高19.5%和16%15-16。
-
得益于独特的柔性连接子和极性基团分子结构，达罗他胺的血脑屏障透过率仅为其他新型AR抑制剂的1/10左右。ARAMIS研究12表明，达罗他胺与安慰剂组的认知功能损害、癫痫发作、头晕等不良反应率相似。
达罗他胺可以维持nmCRPC患者的生活质量
根据前列腺癌版-癌症治疗功能评价量表（FACT-P）的前列腺癌子集得分，在192周的全程治疗中，达罗他胺可以维持nmCRPC患者的生活质量16。
根据欧洲癌症研究与治疗组织(EORCT)开发的前列腺癌生命质量特异模块量表QLQ-PR25得分，临床研究结束后的事后分析显示，达罗他胺和安慰剂在性功能评分方面相似，且达罗他胺相比安慰剂可显著延迟肠道和泌尿症状的发生（P <0.01）16。
总结
由于nmCRPC患者享有良好的生活质量，因此nmCRPC治疗方案的选择应满足延缓转移，延长生存，并维持患者生活质量的治疗目标。临床中应加强前列腺癌早期筛查和规律随访，明确nmCRPC诊断，应用新型AR抑制剂进行规范治疗。达罗他胺已在中国获批上市，将为我国nmCRPC患者带来更佳的生存获益与生活质量。
达罗他胺片 诺倍戈® 简短处方信息
【药品名称】
通用名称: 达罗他胺片
商品名称: 诺倍戈®（NUBEQA®）
英文名称: Darolutamide Tablets
【成份】本品主要成份为达罗他胺。
【适应症】适用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者。
【用法用量】
给药方案
推荐剂量为达罗他胺 600 mg（两片300 mg薄膜衣片），每日两次，口服，相当于日总剂量为1200 mg。
本品应整片吞下与食物同服。
服用达罗他胺的患者还应同时接受促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗，或已经接受过双侧睾丸切除术。
如果漏服一次达罗他胺，则应在患者下次计划给药之前记起时立即服用。患者不可同时服用两次剂量以弥补漏服的剂量。
剂量调整
如果患者出现≥3级毒性或不可耐受的不良反应，应暂停给药或将剂量降至300 mg每日两次，直至症状改善。之后治疗可恢复至原推荐剂量，即600 mg每日两次。
不建议剂量降低至300 mg每日两次以下。最大有效日剂量为推荐剂量600 mg每日两次。
【不良反应】总体而言，在接受达罗他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，严重不良事件发生率分别为25%和20%。在接受达罗他胺治疗的患者中，发生率≥1%的严重不良事件包括尿潴留、感染性肺炎(pneumonia)和血尿。在接受达罗他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，分别有3.9%和3.2%的患者死于不良事件，其中达罗他胺组包括死亡（0.4%）、心力衰竭（0.3%）、心脏停搏（0.2%）、全身状况恶化（0.2%）和肺栓塞（0.2%）。详情请参考说明书。
【禁忌】
1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。
2、妊娠期或计划怀孕的女性（见【孕妇及哺乳期妇女用药】项）
【注意事项】详情请参考说明书。
【药物分类】处方药
【药品上市许可持有人】
公司名称：Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.
【生产企业】
企业名称：Orion Corporation，Orion Pharma，Espoo
【包装厂】
名称：Orion Corporation，Orion Pharma，Salo
【说明书版本】
核准日期：2021年02月02日
关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。
参考文献：
1. Nørgaard M, et al. J Urol 2010;184(1):162–167.
2. Kirby M, et al. Int J Clin Pract 2011;65:1180–1192.
3. Sternberg CN,et al. N Engl J Med. 2020 Jun 4;382(23):2197-2206.
4. Hodson R. Nature. 2015;528(7582):S118-S119.
5. Nelson JB, et al. Cancer. 2008;113(9):2478-2487.
6. Miller K, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2013;16(2):187-192.
7. Saad F, et al. Lancet Oncol. 2018;19(10):1404-1416.
8. Hussain M, et al. N Engl J Med. 2018;378(26):2465-2474.
9. Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-1246.
10. Shah A, et al. J Med Econ. 2020 Apr;23(4):330-346.
11. Srinivas S, et al. Cancer Med. 2020 Jul 29;9(18):6586–96.
12. Srinivas S, et al. BMC Urol. 2020 Jun 22;20(1):73.
13. Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2020 Sep 10;383(11):1040-1049.
14. Sternberg CN,et al. N Engl J Med. 2020 Jun 4;382(23):2197-2206.
15. Small EJ, et al. Ann Oncol. 2019 Nov 1;30(11):1813-1820.
16. Fizazi K, et al. J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15):5000.
仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用
PP-NUB-CN-0029-1
荟萃名家，聚焦临床
欢迎关注CCMTV-临床频道-泌尿频道！
以上是关于达罗他胺，维持nmCRPC患者生活质量的强效AR抑制剂的主要内容，如果未能解决你的问题，请参考以下文章