达罗他胺塑造中国nmCRPC标准治疗体系

Posted 2021-08-07 CCMTV泌尿频道

前 言

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）已被证实为前列腺癌进展过程中的一个独立阶段，更是遏制去势抵抗前列腺癌（CRPC）进展转移的关键治疗窗。目前我国临床实践中大部分nmCRPC患者的治疗仍以单纯ADT为主，获益非常有限。达罗他胺作为新一代雄激素受体抑制剂（ARi），可充分满足nmCRPC“延缓转移，改善生存，维持患者生活质量”的目标，被国内外权威指南一致以最高证据级别推荐用于nmCRPC的标准治疗。

nmCRPC是遏制CRPC

进展转移的关键治疗窗

叶定伟 教授

复旦大学附属肿瘤医院

• 复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家 

• 上海市泌尿肿瘤研究所所长 

• 复旦大学前列腺肿瘤研究所所长 

• 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员 

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员 

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员 

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员 

• 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员 

• 中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事 

• 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长 

• NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员 

• 晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员 

• 上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长 

• 前上海市抗癌协会理事长，国科金二审专家 

• 亚太前列腺学会（APPS）候任主席 亚太冷冻外科学会副会长等

前列腺癌是我国男性发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤，年增长率分别为4.7%和5.5%¹。晚期前列腺癌的常规治疗是通过雄激素剥夺疗法（ADT）降低患者体内雄激素水平，实现疾病控制。但绝大多数前列腺癌患者在接受内分泌治疗后都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。当CRPC进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）时，90%的患者会发生骨转移，其5年生存率仅为3%²。因此，延缓CRPC发生转移对患者的预后至关重要。

随着人们对前列腺癌认知的逐渐加深，前列腺癌病程发展阶段也得到了更加精细的划分。2015年，国际指南³中首次明确了非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的定义及诊断标准。 nmCRPC特指临床上在维持去势状态下，仅存在前列腺特异性抗原（PSA）持续升高，但尚未出现传统影像学（骨扫描、CT、MRI等）确认的远处转移的前列腺癌患者⁴。处于nmCRPC阶段的患者，虽然生活质量较高，通常除ADT治疗相关不良事件外无前列腺癌相关症状，但每年的疾病进展风险为34%，全因死亡风险为16%；而当发生转移，进展到mCRPC阶段时，年进展风险升高至74%，全因死亡风险升高至56%⁵。因此，nmCRPC不仅是延缓CRPC转移的关键治疗时机，同时治疗还应满足“延缓转移，改善生存，维持患者生活质量”的目标。

为了满足nmCRPC的治疗目标、更有效的遏制nmCRPC进展，2018年开始，国内外权威指南开始陆续提出nmCRPC的规范治疗建议，一致将新型雄激素受体抑制剂（ARi）推荐为nmCRPC的标准治疗。ARAMIS⁶、SPARTAN⁷、PROSPER⁸三项临床试验均显示新型ARi可为nmCRPC患者带来显著生存获益。因此2021 EAU，2021 AUA，2021v2 NCCN，CSCO前列腺癌诊疗指南(2021)，中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南(2019)等权威指南强调，对于PSADT≤10个月的患者，新型ARi是唯一获得Ⅰ级推荐（1A类证据）的治疗手段^9-13。

林厚文 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

• 上海交通大学长聘教授、博士生导师

• 上海交通大学医学院附属仁济医院药学部主任

• 癌基因与相关基因国家重点实验室

• 海洋药物研究中心主任

• 国家重点研发计划首席科学家

• 国家杰青、长江学者特聘教授

• 上海药学会医院药学专委会副主任委员

• 中国生化学会海洋分会候任理事长

• 中国心胸血管麻醉学会药学分会副主任委员

• 中国药学会海洋药物专委会副主任委员

达罗他胺塑造

中国非转移性去势抵抗性前列腺癌

（nmCRPC）标准治疗体系

虽然目前3种新型雄激素受体抑制剂作为非转移性去势抵抗性前列腺癌的标准治疗药物均已在国内获批相应适应症。调研显示临床实践中部分非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的管理仍为继续ADT治疗直至疾病进展转移后，再针对转移性去势抵抗性前列腺癌进行下一步治疗。

然而研究证明，对非转移性去势抵抗性前列腺癌患者仅进行单纯ADT治疗，1/3的患者在不到2年的时间内会进展为转移性疾病¹⁴。这是因为，当前列腺癌从激素敏感阶段进入去势抵抗阶段后，肿瘤的进展不再依赖于胞外雄激素，而是通过雄激素受体的扩增和突变等途径，驱动肿瘤细胞增殖扩散¹⁵。因此，单纯ADT治疗获益有限，临床研究中未见明显生存获益。

ARAMIS⁶是一项双盲、随机对照、国际多中心Ⅲ期研究，旨在研究接受传统ADT治疗的非转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，应用达罗他胺治疗的有效性和安全性。该研究共纳入1509例患者，以2:1比例随机分组，在ADT治疗的基础上接受达罗他胺（955例）或安慰剂（554例）治疗，并允许有癫痫史的患者参与。

ARAMIS研究结果证实，达罗他胺+ADT组患者的中位无转移生存期（MFS）为40.4个月，显著高于安慰剂+ADT组的18.4个月（HR=0.41;95% CI，0.34-0.50；p＜0.001），获益不止翻倍。研究揭盲之后，虽然对照组中有55%的患者后续接受了达罗他胺或其他治疗，但达罗他胺组仍可显著降低31%的死亡风险（HR=0.69;95% CI,0.53-0.88;p=0.003）

此外，得益于独特的柔性连接子和极性基团分子结构，新一代雄激素受体抑制剂达罗他胺的血脑屏障透过率仅为其他新型雄激素受体抑制剂的1/10左右，更高的AR亲和力^16，17。在临床前研究¹²中，达罗他胺及其活性代谢物显示出比恩扎卢胺和阿帕他胺更强的AR抑制作用，并在其他第二代AR抑制剂耐药性突变类型（如F877L、W742L和W742C）中显示了极好的药效学特征。在小鼠移植瘤模型中，相比于恩扎卢胺，达罗他胺显示出更强的抗肿瘤活性。

在健康成人志愿者中开展的一项Ⅰ期、随机、安慰剂对照研究¹⁸中，健康受试者分别口服达罗他胺、安慰剂和恩扎卢胺，使用动脉自旋标记磁共振成像(ASL-MRI) ，研究全脑血流量的改变和预先指定关注区域的脑血流量的改变，结果提示恩扎卢胺治疗导致与认知功能相关区域的全脑灰质脑血流量减少，而安慰剂或达罗他胺治疗没有观察到这一点。这间接支持了达罗他胺低血脑屏障穿透潜力的临床前证据。因此达罗他胺发生中枢神经系统毒性的可能性更小。

ARAMIS⁶研究也印证了这一点，达罗他胺相比于安慰剂组，并未增加认知功能损害、癫痫发作、头晕等中枢神经系统不良反应发生率。同时，达罗他胺组不良反应发生率和安慰剂组相当，因不良事件导致的永久停药与安慰剂相当（8.9% vs 8.7%），3/4级不良事件发生率相差＜5%。而其他新型AR抑制剂有中枢神经系统ADR如癫痫和认知障碍的发生，且因不良事件导致的永久停药率较安慰剂分别提高7.6%¹⁹和8%¹⁵。根据前列腺癌版-癌症治疗功能评价量表（FACT-P）的前列腺癌子集得分，在192周的全程治疗中，达罗他胺可以维持非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的生活质量。

综上，达罗他胺充分满足非转移性去势抵抗性前列腺癌“延缓转移，改善生存，维持患者生活质量”的目标，塑造非转移性去势抵抗性前列腺癌标准诊疗体系，让我国非转移性去势抵抗性前列腺癌患者不必再等到肿瘤进展转移之后才能接受下一次有效治疗，改善我国非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的生存期和生存质量。

胡善联 教授

复旦大学公共卫生学院

• 复旦大学公共卫生学院卫生经济学教授、博士生导师 

• 现任国家新冠状病毒肺炎专家组成员

• 国家消灭脊髓灰质炎认证小组成员

• “沪苏浙皖闽”四省一市综合医改联席会议专家指导组副组长

• 中国社会保障学会医疗保障专业委员会常务委员

• 中国卫生经济学会卫生技术评估专业委员会副主任委员

• 中国中药协会药物经济学专业委员会顾问

• 中国研究型医院学会药物经济学专业委员会顾问

• 中国药科大学国家药物政策与医疗产业经济研究中心研究员

• 创奇健康发展研究院名誉院长“国际临床药物”杂志主编

达罗他胺为nmCRPC

带来更长质量调整生命年

药物经济学是人类为应对医药资源配置问题而发展起来的新兴交叉学科，应用经济学的理论基础，系统、科学地比较分析医药技术的经济成本和综合收益，进而形成决策所需的优选方案，旨在提高医药资源使用的总体效率。

nmCRPC作为前列腺癌发展过程中的独立阶段和关键的治疗时间窗，3种新型ARi已经证明其可为nmCRPC带来显著生存获益。为了评估这3种新型ARi对中国nmCRPC治疗的药物经济学价值，由复旦大学公共卫生学院胡善联教授牵头开展了《达罗他胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗中国高危转移风险的nmCRPC的健康产出研究》²⁰，以为医保报销和临床决策提供证据参考。该研究已经入选第26届国际药物经济学与结果研究学会“Virtual ISPOR 2021”优秀论文，并在大会上进行了口头汇报。

该研究对中国临床实践中，高风险 nmCRPC 患者接受达罗他胺+ADT或阿帕他胺+ADT 和恩扎卢胺+ADT相比的生命年（LY）和质量调整生命年（QALY） 进行了建模。该研究通过建立分区生存模型（nmCRPC、mCRPC和死亡），研究时长20年，以MFS模拟nmCRPC阶段患者的转归，OS模拟患者死亡转归，OS和MFS的差值模拟mCRPC阶段的患者转归。

由于缺乏头对头研究数据，该研究使用了3种ARi的III期临床研究ARAMIS⁶、PROSPER⁸和SPARTAN⁷的数据，经过统计学矫正后进行间接比较。研究生存曲线数据基于拟合优度进行外推，由来自11家医院的12名泌尿外科医生验证了该模拟中国队列的基线特征、治疗模式和效用，贴现率为5%。结果显示：

01

根据间接比较，达罗他胺+ADT vs阿帕他胺+ADT的OS HR为0.88；达罗他胺+ADT vs恩扎卢胺+ADT的OS HR为0.95；

02

治疗相关不良反应的发生会导致患者生命质量的损失，使用达罗他胺+ADT治疗因不良反应损失的生命质量为-0.00046QALYs，低于阿帕他胺+ADT和恩扎卢胺+ADT治疗相关不良反应导致的生命质量的损失，分别为-0.00154和-0.00239；

03

达罗他胺+ADT与阿帕他胺+ADT、恩扎卢胺+ADT相比可提高患者质量调整生命年，分别增加0.18和0.06QALY；

非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC)健康产出模型

综上所述，长期来看（20年研究时限），达罗他胺与其他2种新型ARi相比，更可能提高患者的质量调整生命年，长期健康产出更优。

总 结

达罗他胺凭借创新性的独特分子结构以及在ARAMIS临床研究中所显示的出众疗效，不仅获得了中国NMPA的优先审评资格，更是荣膺被誉为“医药界的诺贝尔奖”的盖伦奖(Prix Galien Award)2020年最佳药品提名。

此外，达罗他胺²¹还是2020年唯一获得德国联邦联合委员会（G-BA）效益分级“重大效益（considerable benefit）”的新型ARi，而阿帕他胺²²和恩扎卢胺²³均为“轻度效益（Minor benefit）”。

期待达罗他胺未来惠及更多nmCRPC患者，改善中国前列腺癌患者整体生存期和生存质量。

参考文献

1. 叶定伟,等.中华外科杂志,2019,57(06):401-403.

2. Nørgaard M, et al. J Urol 2010;184(1):162–167.

3. Cookson MS, et al. J Urol. 2015 Feb;193(2):491-9.

4. Scher HI, et al. J Clin Oncol. 2016;34(12):1402-1418.

5. Scher HI, et al. PLoS ONE. 2015;10(10):e0139440.

6. Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2020 Sep 10;383(11):1040-1049.

7. Sternberg CN,et al. N Engl J Med. 2020 Jun 4;382(23):2197-2206. 

8. Srinivas S, et al. BMC Urol. 2020 Jun 22;20(1):73.

9. Mottet N, et al. Eur Urol. 2021 Feb;79(2):243-262. 

10. Saad F, et al. Can Urol Assoc J. 2021 Feb;15(2):E81-E90.

11. Schaeffer E, et al. NCCN Guidelines Version 2.2021 Prostate Cancer.

12. 叶定伟，等. CSCO前列腺癌诊疗指南(2021).

13. 黄健，等. 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南(2019).

14. Kirby M, et al. Int J Clin Pract 2011;65:1180–1192.

15. Sternberg CN,et al. N Engl J Med. 2020 Jun 4;382(23):2197-2206.

16. Zurth C, et al. J Clin Oncol. 2019;37(suppl 7):156.

17. Moilanen AM, et al. Sci Rep. 2015;5:12007. 

18. EMA assessment report. Nubeqa EPAR public assessment report.

    https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/nubeqa-epar-public-assessment-report_en.pdf

19. Small EJ, et al. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15):abstr 5516. 

20. Ming J, et al.Value in Health. 2021;24(suppl_1):CE1.

21. https://www.g-ba.de/downloads/91-1455-548/2020-10-15_Resolution_Darolutamide_D-543_EN.pdf

22. https://www.g-ba.de/downloads/91-1455-542/2020-10-01_Resolution_Apalutamid_D-538_EN.pdf

23. https://www.g-ba.de/downloads/91-1455-551/2020-11-05_Resolution_Enzalutamid_D-541_EN.pdf

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