治疗nmCRPC的二代雄激素受体抑制剂疗效如何？

Posted 2021-04-23 医脉通肿瘤科

编者按

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的定义为，使用雄激素剥夺疗法（ADT）或睾丸切除后睾酮处于去势水平，但前列腺特异性抗原（PSA）水平持续升高，且传统影像学方法未发现远处转移。一般情况下，nmCRPC最终会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），降低患者存活时间，因此延缓nmCRPC发生转移对前列腺癌患者预后至关重要。本综述主要介绍了治疗nmCRPC的二代雄激素受体抑制剂，包括恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺，为临床决策提供依据。

nmCRPC的诊断

医生们常利用不同影像学技术进行前列腺癌的分期、检测转移和肿瘤复发。NCCN指南推荐使用CT或磁共振（MRI）进行前列腺癌分期，并与传统骨扫描一起用于检测是否出现转移。新型影像学技术如正电子发射计算机断层扫描（PET）/CT或PET/MRI仅推荐用于可疑病灶的发现。由于传统骨扫描检查会漏诊0.14%伴有骨转移的患者，新型影像学技术在nmCRPC中应用的研究仍在进行。

Fendler等人进行的一项回顾性研究可能表明，在PSA倍增时间（PSADT）≤10个月的nmCRPC患者的临床研究中，尤其是PROSPER、SPARTAN和ARAMIS研究（下文讨论），一些亚组患者可能出现了传统影像学在基线时未检测到的微转移。但值得注意的是，这些研究中的患者仍延缓疾病进展及延长生存期。目前，在临床实践中，新型影像学技术用于指导nmCRPC患者治疗决策的应用有限，PSA水平升高且传统影像学未发现转移的患者将继续被归为“非转移”。

二代雄激素受体抑制剂

雄激素受体（AR）是前列腺癌药物治疗的主要干预目标，第一代雄激素受体抑制剂（如比卡鲁胺）已证明其在nmCRPC治疗中的疗效。但是，由于AR扩增、点突变、非配体依赖型AR剪接变异体的表达以及肿瘤内雄激素的产生或下游信号传导机制，第一代雄激素受体抑制剂产生耐药性。以恩扎卢胺为代表的二代雄激素受体抑制剂解决了一代药物的痛点，成为临床主流选择。

●恩扎卢胺 ●

恩扎卢胺为口服二代雄激素受体抑制剂，于2012年被FDA批准用于mCRPC的治疗。2018年基于Ⅲ期PROSPER研究结果，其适应证扩大到nmCRPC。PROSPER研究旨在比较恩扎卢胺+ADT和安慰剂+ADT用于nmCRPC的疗效。初步分析（中位随访时间：恩扎卢胺组18.5个月，安慰剂组15.1个月）结果显示，在PSADT≤10个月的高危nmCRPC患者中，恩扎卢胺组的中位无转移生存期（MFS）显著延长（36.6 vs 14.7个月），降低71%的影像学进展或死亡风险（HR 0.29；95% CI：0.24-0.35；P＜0.001）。最终分析（中位随访48.0个月）结果显示，与安慰剂组相比，恩扎卢胺组显著延长中位总生存期（OS）（67.0 vs 56.3个月；HR 0.73；95% CI：0.61-0.89；P=0.001），且改善至开始新的抗肿瘤治疗时间、至使用细胞毒化疗时间和无化疗生存期。

该研究的治疗相关不良事件（AE）与恩扎卢胺已知的安全性一致，患者耐受性良好。

●阿帕他胺 ●

阿帕他胺于2018年获FDA批准用于nmCRPC的治疗，该药物获批基于Ⅲ期SPARTAN研究，比较了阿帕他胺+ADT与安慰剂+ADT在PSADT≤10个月的nmCRPC患者中的疗效。初步分析（中位随访20.3个月）结果显示，与安慰剂相比，阿帕他胺组中位MFS延长（40.5 vs 16.2个月，P＜0.001），降低72%的远处转移或死亡风险（HR 0.28；95% CI：0.23-0.35；P＜0.001）。最终分析（中位随访52.0个月）结果显示，与安慰剂相比，阿帕他胺可延长OS（73.9 vs 59.9个月；HR 0.78；95% CI：0.64-0.96；P=0.016）。

初步分析中，与安慰剂组相比，阿帕他胺组出现疲劳、皮疹、跌倒、骨折等风险的频率更高。暴露校正后，皮疹是阿帕他胺最常见的AE。阿帕他胺组因AE中断治疗的概率为10.6%，安慰剂组为7.0%。导致治疗中断最常见的AE是皮疹、疲劳、败血症和头晕。最终分析时，两组的停药率随治疗时间延长而增加。

●达罗他胺 ●

达罗他胺与恩扎卢胺和阿帕他胺的结构不同，具有灵活的极性结构，血脑屏障穿透性低，对中枢神经系统的影响低。2019年，FDA批准达罗他胺用于nmCRPC的治疗。该药物获批基于Ⅲ期ARAMIS研究，比较了达罗他胺+ADT和安慰剂+ADT在PSADT≤10个月的nmCRPC患者中的疗效。初步分析（中位随访17.9个月）结果显示，达罗他胺较安慰剂显著延长中位MFS（40.4 vs 18.4个月，P＜0.001），降低59%的远处转移或死亡风险（HR 0.41；95% CI：0.34-0.50；P＜0.001）。最终分析（中位随访29.0个月）结果显示，达罗他胺较安慰剂显著延长OS，降低31%的死亡风险（HR 0.69；95% CI：0.53-0.88；P=0.003）。

初步分析显示，达罗他胺耐受性良好，与安慰剂相比，达罗他胺最常见的不良反应为疲劳、肢体疼痛和皮疹，其中疲劳发生率高于10%。

结论

二代雄激素受体抑制剂恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺，彻底改变了nmCRPC的治疗前景。NCCN指南和EAU指南均推荐PSADT≤10个月且具有高危转移风险的nmCRPC患者，应用ADT联合恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺治疗，以延缓疾病进展。三种药物的MFS、OS较安慰剂相比均延长，具有显著获益，且安全性良好。总之，nmCRPC的治疗应以延缓疾病进展、延长患者生存为目标，且平衡临床获益与潜在不良事件的风险。

参考文献：

Fred Saad,Martin Bögemann,Kazuhiro Suzuki,Neal Shore. Treatment of nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: focus on second-generation androgen receptor inhibitors.Prostate Cancer Prostatic Dis. 2021 Feb 8.