学术前沿 | 卡巴他赛一线治疗预后较差的mCRPC患者提示更高临床获益率

Posted 2021-05-14 仁东医学

背景

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的治疗包括紫杉烷类药物和雄激素受体通路抑制剂（ARPI）。在大型临床Ⅲ期试验中，接受一线ARPI（如abiraterone或enzalutamide）治疗的mCRPC患者的中位生存期接近三年。然而，一部分患者伴随有其他临床特征（如内脏转移、ADT的快速进展等），则提示预后不良。

在预后不良的前列腺癌患者中RB1/TP53/AR体细胞突变富集，以上突变与不良预后和对ARPI的不良反应相关，这部分患者可能对紫杉烷类药物有响应。共识性临床指南建议预后不良的mCRPC患者，在ARPI治疗之前使用一线紫杉烷类药物化疗。

然而，目前尚无前瞻性数据直接比较mCRPC患者一线接受ARPI治疗或者卡巴他赛（紫杉烷类）治疗的差异。另外，血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）的水平有望作为未经选择mCRPC的预后生物标志物。因此，本研究还评估了ctDNA水平是否可以进一步将不良临床特征的患者分层。 

文章发布在ANNALS OF ONCOLOGY

Highlights

• 卡巴他赛和ARPI在未经ARPI治疗的、预后不良的mCRPC患者中均可产生高应答率

• 卡巴他赛一线治疗的临床获益率比ARPI高

• 一线接受卡巴他赛治疗的患者总体生存期没有显著性的延长(37.0 vs 15.5 mon，P = 0.073)

• 基线ctDNA fraction和其治疗期间的变化与较短的进展时间和总生存率密切相关

• 与未经选择的mCRPC相比，ctDNA中的DNA修复缺陷在预后不良人群中富集

研究设计

这项多中心、随机、开放标记、Ⅱ期临床试验招募了未经ARPI治疗的mCRPC患者和预后不良特征的患者（肝转移、雄激素剥夺治疗后进展到 mCRPC少于12个月、或者6项临床标准中≥4项（详见原文））。患者按照1:1随机分组，分别给予卡巴他赛联合泼尼松治疗（A 组）、恩扎鲁胺或阿比特龙联合泼尼松治疗（B 组）。病人可以在进展后交叉。主要终点是一线治疗的临床获益率（定义为PSA 反应≥50%，影像学反应，或疾病稳定期≥12周）。其他终点，包括总体生存率以及一线和二线治疗的进展时间。最终纳入了95例患者，随机接受卡巴他赛（n=45）或ARPI（n=50：27例阿比特龙，23例恩杂鲁胺）治疗。

结果

一线使用卡巴他赛有更高的临床获益率

一线使用卡巴他赛的临床获益率高于ARPI（80％vs 62％，P = 0.039。另外，卡巴他赛组患者病情稳定超过12周的比例为75％，ARPI组为56％（P = 0.083），而影像学反应率（22％ vs 21％，P = 1.00）或PSA下降≥50％（57％ vs 54％，P = 0.84）无差异（图1）。

图1 一线治疗的临床获益率

一线使用卡巴他赛和一线使用ARPI的总生存期和无进展生存期无差异

一线卡巴他赛治疗的中位治疗持续时间为6.6个月，ARPI为5.5个月（P = 0.66）（图2A）。一线使用卡巴他赛和一线使用ARP1的总生存期无差异（中位37.0 vs 15.5 mon，HR = 0.58，P = 0.073）（图2B）。一线治疗的进展时间/PSA进展时间或无进展生存期无差异（补充图1）。

图2 意向治疗人群治疗时间和总生存期的Kaplan-Meier曲线

ctDNA fraction的动力学变化

基线ctDNA fraction高于队列中位数（≥15％）与较短的进展时间（HR = 2.38, P < 0.001）和较低的总生存期（HR=3.71，P < 0.001）相关（图3A）。这些关系是渐进的（图3B）。令人惊讶的是，只有一名基线ctDNA fraction≤2％的患者死亡（HR = 38.22，P < 0.001）（图3B）。65例患者在开始一线治疗10-14周后（中位数12周）收集cfDNA样本。观察到13例患者的ctDNA fraction相对于基线升高，52例患者的ctDNA fraction降低或没有变化。相对于基线ctDNA fraction升高的患者，在一线治疗中进展时间较短（中位2.8 vs 6.9 mon，HR = 5.59，95％CI: 2.68-11.64，P < 0.001）（图3C）。在第一次和第二次进展中收集的ctDNA样本显示出比基线样本更高的ctDNA fraction（中位数28％ vs 14％，P = 0.035）（图3D）。在所有89个连续进展样本中，ctDNA fraction的中位数增加了2.4％（P = 0.063）（图3E）。

图3 ctDNA fraction和预后

基因组分析

在28例患者中鉴定出胚系和/或体系DNA损伤修复基因缺陷（图4A）。总体而言，DNA损伤修复基因缺陷的发生频率高于使用相同方法分析的、未经选择的mCRPC试验人群（29％ vs 9％，P < 0.0001）。试验队列中，胚系缺陷（患者：11％vs 4％，P = 0.0003）和体系缺陷（患者：25％vs 7％，P = 0 0004）与未经选择的mCRPC之间，在不良预后方面存在差异。所鉴定的体系DNA修复缺陷均未显示cfDNA时间点之间的等位基因 fraction发生变化（图4B）。相对于基线，在ctDNA阳性进展样本中没有更常见的基因组突变被检测到（图4C）。在单因素分析中，基线cfDNA样本中TP53、RB1和PI3K通路缺陷的发现与较差的生存期相关（补充图10）。41名患者（43％）的基线cfDNA样本中检测到AR扩增，并且与ARPI和卡巴他赛的病程进展时间较短有关，但对两种治疗的作用无明显影响（P = 0.42）（图4D）。基线AR扩增还与较短的总生存期相关（图4E）。

图4 ctDNA基因组和预后

结论

与ARPI相比，卡巴他赛具有较高的临床获益率。然而，对于未经ARPI治疗的、预后不良的mCRPC患者，两种治疗方法仍应是重要的选择。ctDNA fraction是独立于临床特征的预后指标，有望作为分层生物标志物使用。

参考文献

Annala M, Fu S, Bacon JVW, Sipola J, Iqbal N, Ferrario C, Ong M, Wadhwa D, Hotte SJ, Lo G, Tran B, Wood LA, Gingerich JR, North SA, Pezaro CJ, Ruether JD, Sridhar SS, Kallio HML, Khalaf DJ, Wong A, Beja K, Schönlau E, Taavitsainen S, Nykter M, Vandekerkhove G, Azad AA, Wyatt AW, Chi KN. Cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in poor prognosis metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Ann Oncol. 2021 Apr 6:S0923-7534(21)01111-X. doi: 10.1016/j.annonc.2021.03.205. PMID: 33836265.

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