mCRPC新型内分泌一线治疗及进展后治疗策略探讨

Posted 2021-04-11 医学界肿瘤频道

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段一线应用含阿比特龙的新型内分泌治疗方案，为患者带来的不仅是更大的生存获益，还有更多的后线治疗选择。

 

mCRPC治疗，含阿比特龙的新型内分泌治疗方案依然是一线治疗选择

   

在及时、准确诊断为mCRPC后，含阿比特龙的新型内分泌治疗方案始终是一线治疗选择。 大量临床研究和真实世界数据均支持以含阿比特龙的新型内分泌治疗方案作为mCRPC阶段的标准治疗方案。

 

COU-AA-301及COU-AA-302等mCRPC领域经典临床试验前期已有详细介绍，此处不再赘述。而真实世界回顾性研究中，化疗后和未化疗mCRPC患者使用含阿比特龙的新型内分泌治疗方案生存获益与III期临床试验结果相似。

 

例如，2018年的一项单中心回顾性研究入组了93例使用雄激素剥夺治疗（ADT）+阿比特龙+泼尼松方案（简称AAP方案）治疗的mCRPC患者（包括未化疗和化疗后患者），其疗效与COU-AA-301及COU-AA-302研究中基本一致（表1）。

 

表1 真实世界数据与临床试验数据对比，AAP方案疗效稳定

 

安全性方面，真实世界数据同样展现了与III期临床试验中相似的结果。Gustave Roussy医院参与COU-AA-301及COU-AA-302研究的随访病例数分别为11例和12例，患者均按照研究方案严格入组治疗和随访。Saint Louis93例患者不良事件（低血钾、外周水肿、心力衰竭、高血压）发生率与COU-AA-301及COU-AA-302研究中相似（表2，图1）。

 

表2 真实世界数据与临床试验数据对比，AAP方案安全性基本一致

AST：天门冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶

 

图1 1~4级不良事件发生率

 

再来看看我国的数据：上海肿瘤中心发起一项回顾性队列研究，共入组146例mCRPC患者，分为未化疗组（103例）和化疗组（43例）。未化疗组的中位前列腺特异抗原（PSA）无进展生存期（PFS）（14.0个月 vs 7.7个月，P=0.005）、临床或影像学PFS（17.0个月 vs 12.5个月，P=0.003）和总生存期（OS）（27.0个月 vs 18.0个月，P=0.016）均高于化疗组。这说明，中国患者在未化疗时或化疗后使用AAP方案都是有效的，但化疗前使用疗效更佳（图2）。

 

图2 来自中国的真实世界数据证实AAP方案有效

 

同时研究显示，未化疗组PSA应答率（54.4%, 56/103）显著高于化疗组（34.9%, 15/43） (P=0.047），且OS更长，提示未化疗组患者使用AAP获益可更大。可见，中国mCRPC患者越早使用AAP方案，PSA应答率越高，生存获益越显著（图3）。

 

图3 未化疗组使用AAP方案效果优于化疗组

 

新型内分泌治疗方案一线治疗的另一大优势：更多选择与更大获益

   

新型内分泌治疗方案作为mCRPC一线治疗方案的另一大优势就是，采取新型内分泌治疗方案，病情进展后会有更多后续治疗方式选择，生化进展能够被有效推迟，从而得到更大的生存获益。

 

一项单中心回顾性观察性研究纳入了2006年1月~2016年12月诊断为前列腺癌的3637例患者（绝大多数为mCRPC），分为Epoch 1（2006-2010）或Epoch 2（2011-2016）。Epoch 1患者一线治疗使用多西他赛（83%）和阿比特龙（9%），Epoch 2患者一线治疗使用阿比特龙（47%）、多西他赛（36%）和恩扎卢胺（15%）（图4）。

 

图4 研究设计

 

结果显示，Epoch 1 vs. Epoch 2的接受二线治疗患者比例（TTNT 1L-2L）分别为20% vs. 36%， 接受三线治疗患者比例（TTNT 2L-3L）分别为10% vs. 19%。相比多西他赛，一线使用新型内分泌方案治疗的mCRPC患者，接受二线和三线治疗比例更高（表3）。

 

表3 一线使用新型内分泌治疗带来后多后线治疗选择  

 

研究还发现，相比多西他赛，一线使用新型内分泌治疗方案的mCRPC患者，生化进展可显著推迟，生存获益更大（表4、5）。

 

表4 一线使用新型内分泌治疗显著推迟生化进展

 

表5 一线使用新型内分泌治疗显著增加生存获益 

 

一项观察性回顾性队列研究入组了2012~2017年间使用阿比特龙的mCRPC患者，随访至死亡或截至2018年3月31日。结果发现，mCRPC疾病阶段的未化疗患者使用含阿比特龙的新型内分泌治疗方案在疗效、安全性和成本-效果比方面均优于化疗后患者（表6）。

 

表6 未化疗患者使用阿比特龙方案的多重优势

   

阿比特龙序贯恩扎卢胺，推迟疾病进展更优

 

近年来，雄激素受体拮抗剂恩扎卢胺也逐渐进入人们视线，用于mCRPC的治疗。尽管mCRPC一线使用恩扎卢胺复合PFS略逊于阿比特龙，但将其用于mCRPC的序贯治疗依然有一定疗效。如何序贯能使获益更大呢？

 

5项回顾性研究的系统性回顾及Meta分析结果证实，相比恩扎卢胺序贯阿比特龙，阿比特龙序贯恩扎卢胺，推迟疾病进展更优、生存获益也可能更优。从二线治疗PSA应答率来看，阿比特龙序贯恩扎卢胺可达到36%，而恩扎卢胺序贯阿比特龙仅4%（图5）。

 

图5 阿比特龙序贯恩扎卢胺PSA应答率更佳

 

中位随访22.8个月后，分析得出：A组（阿比特龙序贯恩扎卢胺）及B组（恩扎卢胺序贯阿比特龙）的中位至第2次PSA进展时间分别为19.3个月和15.2个月，A组至第2次PSA进展风险降低36%（图6）；A组中位OS为28.8个月，而B组为24.7个月（HR 0.79, 95% CI 0.54–1.16, p=0.23）。

 

图6 阿比特龙序贯恩扎卢胺PSA进展风险更低

  

图7 阿比特龙序贯恩扎卢胺OS获益可能更大 

 

根据研究数据，阿比特龙序贯恩扎卢胺方案在PSA进展和推迟疾病进展上更优，是比恩扎卢胺序贯阿比特龙更好的选择。

 

专家点评

 

点评1

 

随着治疗选择的不断增加，mCRPC的治疗模式进入了多线治疗时代。一线治疗仍是含阿比特龙的新型内分泌治疗方案，且化疗前使用该方案比化疗后再使用生存获益更大、越早开始使用该方案获益越大。这已得到大型临床试验及真实世界研究数据的支持，并受到权威指南推荐。

 

此外，研究证实，相比多西他赛化疗，一线使用含阿比特龙新型内分泌治疗方案的mCRPC患者，不仅后续面临更多治疗选择，生化进展也会显著推迟，生存获益更大，且未化疗患者使用这一治疗方案在疗效、安全性和成本-效果等方面均优于化疗后患者。多重证据均提示，含阿比特龙的新型内分泌治疗方案应作为mCRPC的一线治疗选择，且越早使用越好。

 

专家简介

孙忠全教授

孙忠全，主任医师、教授、硕士研究生导师，复旦大学附属华东医院泌尿外科副主任，华东医院国家药物临床研究机构-泌尿外科专业组负责人，国家科技奖励评审专家，中华泌尿外科学会-中国前列腺癌联盟理事，上海市医师协会泌尿外科医师分会委员，《中华腔镜泌尿外科杂志》《中国男科学杂志》编委，《Clinical Genitourinary Cancer》审稿人。

 

点评2

 

随着真实世界研究数据的不断更新及对临床对照试验数据的印证，临床上越来越充分认识到，新型内分泌药物阿比特龙应作为mCRPC患者的一线治疗选择。值得探讨的是一线新型内分泌治疗进展后的mCRPC患者，应如何选择后续治疗。例如后线治疗中，包含恩扎卢胺的序贯治疗也是一个较好选项，但阿比特龙和恩扎卢胺两种药物的顺序如何确定呢？

 

2017年的一项研究对比了阿比特龙序贯恩扎卢胺及恩扎卢胺序贯阿比特龙两种方案，发现前者复合PFS及PSA-PFS均优于后者，在推迟疾病进展方面有显著优势，并且具有改善OS的趋势（无显著统计学差异）。这提示，序贯治疗中，采取阿比特龙-恩扎卢胺的顺序更为合适。

 

阿比特龙序贯恩扎卢胺疗效究竟如何，尚需进一步研究，而后续研究可能会证实其OS获益优于恩扎卢胺序贯阿比特龙方案。

 

专家简介

郭剑明教授

郭剑明，主任医师、教授、博士生导师，复旦大学附属中山医院泌尿外科主任，中国医师协会泌尿外科分会委员，中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员、机器人学组委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员，上海市中西医结合泌尿男科分会副主任委员，上海市激光学会激光医学泌尿外科分会副主任委员。

参考文献

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