先发“治”人 | mCRPC一线治疗策略

Posted 2021-04-11 医学界肿瘤频道

最新研究结果显示，对于mCRPC患者，尤其是IDC-P亚型的患者，一线使用新型内分泌药物的效果优于化疗。而在新型内分泌药物中，无论患者是否携带DDM，一线使用阿比特龙可能为患者带来更大临床获益。

 

张爱莉教授解读一线治疗数据 From 医学界肿瘤频道 00:00 04:40

近年来，随着对前列腺癌发生发展机制的深挖以及药物研发的迅猛发展，转移性前列腺癌治疗策略已发生根本改变。越来越多的新型内分泌药物及化疗药物被获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗，临床医生也面临一个关键的挑战：如何为特定的患者选择最佳的治疗方案。

2020年2月13-15日，美国临床 肿瘤 学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU 2020）在美国旧金山顺利召开。大会上公布的两篇针对mCRPC一线治疗选择的研究摘要分别为我们揭示了携带DNA损伤修复突变（DDM）及前列腺导管内癌（IDC-P）亚型的mCRPC患者的一线治疗选择。

携带DDM的mCRPC患者

一线治疗研究概览

DDM在前列腺癌中很常见。目前尚不清楚该人群中雄激素信号抑制剂（ASI）和化学疗法的最佳治疗顺序和效果。来自加州大学旧金山分校的研究团队对携带DDM的mCRPC患者进行了单中心的回顾性分析^[1]。结果显示，在70名携带DDM的前列腺癌患者中，最常见的DDM是BRCA2（24名，27％）、ATM（20名，22％）、CDK12（19名，21％）和MLH1/MSH2/MSH6/PMS2（10名，11％）。

其中57名患者接受了至少两种针对mCRPC的有效治疗，有19名（33％）接受了一线阿比特龙，18名（32％）接受了一线恩扎卢胺。 一线使用阿比特龙比一线使用 恩扎卢胺 的患者具有 更高的PSA缓解率 （74％ vs 47％，P=0.196）和更长的后续治疗时间（55周 vs 34周 ，P=0.286）的趋势（图1）。

而在mCRPC治疗期间的任何时间点接受化疗的患者，对单独多西他赛和/或单独卡巴他赛的PSA缓解率为59%（16/27）， 对基于卡铂方案的PSA缓解率为58%（14/24），并无明显差异。

图1：一线使用阿比特龙和一线使用恩扎卢胺治疗效果对比

 

基于以上数据，研究者认为，对于携带DDM的mCRPC患者，在一线治疗中使用阿比特龙比一线使用恩扎卢胺有更优治疗效果的趋势，这个结果需要在更大的队列研究中加以验证。

IDC-P亚型患者一线治疗的研究概览

另一篇摘要是针对IDC-P患者一线治疗策略的研究。此前已有多项研究报表明，IDC-P是前列腺癌患者的病理不良预后因素。但是，针对此类患者，目前尚未建立最佳的治疗方法，而该研究评估了多西他赛和雄激素受体轴靶向（ARAT）药物对IDC-P的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的疗效。

研究回顾性分析了2007年2月至2016年2月的309例CRPC患者^[2]。他们在接受了最初的雄激素剥夺治疗（ADT）并进展为CRPC之后，又分别接受了多西他赛或ARAT药物（阿比特龙或恩扎卢胺）作为延长生命的一线治疗。

研究通过倾向评分匹配（Propensity score-matching）挑选出了170名一线使用化疗或ARAT药物的患者，每组患者各85名，两组之间的患者基线特征无显著差异。

结果显示，在总体人群中，ARAT组的中位总生存（OS）显著优于多西他赛组（58.3个月 vs 38.2个月; HR 0.57;  95％CI 0.37–0.89；P=0.01）；对于IDC-P患者，ARAT组的OS亦显著优于多西他赛组（HR 0.48；95％CI 0.26-0.86；P=0.01）；对于非IDC-P患者，两组并无显著差异（HR 0.75；95％CI 0.37-1.52；P=0.43）。

同时，相较于多西他赛组，ARAT药物降低了患者35%的疾病进展风险[无进展生存（PFS）：7.8个月 vs 6.7个月; HR 0.65；95％CI 0.45-0.94；P=0.02]。

此外，多因素分析表明，IDC-P亚型、ADT治疗持续时间、内脏转移以及将ARAT药物作为CRPC的首选治疗方案是OS的独立预后因素。

图2：一线ARAT类药物组和一线多西他赛组的生存曲线对比

基于以上数据，研究者认为，相较于多西他赛，将ARAT药物（阿比特龙或恩扎卢胺）用于CRPC患者的一线治疗会使患者得到更多的生存获益，尤其对于IDC-P亚型的患者。

专家点评

mCRPC是前列腺癌的终末阶段，对于这个阶段的疾病，一线治疗方案的选择会直接影响患者的生存获益。近些年，药物研究的快速发展以及疾病领域研究的细化，为特定分子分型或病理分型的患者提供更精准的治疗策略，是现代医学研究的大趋势。今年ASCO-GU发表的这两篇研究为我们揭示了特殊亚型的mCRPC患者一线治疗选择策略。

遗传物质不稳定是细胞发生癌变的重要机制之一，而DDM可以促进这种不稳定，从而参与到肿瘤发生和转移的进程中。DDM是肿瘤细胞中的重要标志物，并在前列腺癌细胞中广泛发生，23%的mCRPC患者都携带DDM突变^[3]。

2019年发表在《欧洲泌尿外科学》杂志上的中国前列腺癌患者胚系DNA损伤修复突变图谱表明，在携带DDM的中国前列腺癌人群中，最常见的DDM是BRCA2（62.5%）、BRCA1（6.25%）、和ATM（6.25%）^[4]。与ASCO-GU研究相比，BRCA2突变占比明显偏高，一来可能是样本量不同导致结果有所偏移，二来可能是人种差异所造成的。

另有研究表明，携带这类基因突变的前列腺癌患者使用标准内分泌疗法的预后较差^[5]， 且对一线新型内分泌治疗药物（阿比特龙或恩扎卢胺）的应答效果更佳^[6]。但对于同属新型内分泌药物的阿比特龙和恩扎卢胺，又该如何选择？这篇来自ASCO-GU的针对携带DDM患者新型内分泌治疗序贯的研究提示一线使用阿比特龙可能会为患者带来更大的获益。

IDC-P 是一类具有独特病理特征和重要临床意义的病变，与普通腺癌相比，IDC-P亚型的患者基因组不稳定性增加，发生错配修复基因突变的比例更高^[7]，且预后较差。既往研究显示IDC-P在复发转移性前列腺癌中占比高达56%^[8]。

发表于2019年欧洲泌尿外科协会（EAU）大会上的一篇poster显示了在日本前列腺癌患者中，IDC-P阴性的mCRPC患者中位OS为64个月，而IDC-P阳性的mCRPC患者的中位OS仅为33个月^[9]。进一步对这些患者治疗方法进行比较分析，结果发现一线使用雄激素轴的新型内分泌药物（阿比特龙或恩扎卢胺）的效果显著优于多西他赛化疗（45个月 vs 30.4个月，p<0.008）。与本次ASCO-GU上发布的针对IDC-P的研究结果一致，充分证实了将ARAT药物用于IDC-P亚型mCRPC患者的一线治疗会使患者获益最大化。

对于非特殊亚型的mCRPC的患者一线治疗选择决策，2017发表的圣加仑共识中，86%的专家都推荐将新型内分泌药物用于mCRPC患者的一线治疗，仅有少数专家支持化疗用于一线治疗^[10]。2019年底发表的一篇针对阿比特龙和恩扎卢胺序贯用于mCRPC患者的临床二期研究和一篇荟萃分析^[11,12]，均表明了一线使用阿比特龙的效果显著优于一线使用恩扎卢胺。

这些多维度的研究为我们带来启示，也将有助于临床医生的日常决策：对于mCRPC患者，尤其是IDC-P亚型的患者，一线使用雄激素轴的新型内分泌药物的效果优于化疗；而在新型内分泌药物中，无论患者是否携带DDM，一线使用阿比特龙是mCRPC患者新型内分泌药物序贯治疗的最佳策略，可能为患者带来最大的临床获益。  

 

专家简介

张爱莉教授

张爱莉，医学博士、博士研究生导师，河北医科大学第四医院东院副院长，泌尿外科教授、主任医师。中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委、肾癌学组副组长，中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会常委，中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会委员，河北省肿瘤防治联合会副主席兼秘书长，河北省抗癌协会常务理事，河北省临床肿瘤学会常务理事，河北省医学会理事，河北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员，河北省肿瘤防治联合会泌尿肿瘤专委会主任委员，河北省临床肿瘤学会肾癌专委会主任委员，河北省临床肿瘤学会血管靶向治疗专委会副主任委员，河北省抗癌协会肿瘤精准治疗专委会副主任委员，河北省医学会、河北省医师协会泌尿外科学分会副主任委员，河北省医学会肿瘤学分会泌尿肿瘤学组组长，《河北医药》《中西医结合杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委，《JCO中文版泌尿男生殖系肿瘤专刊》编委。

参考文献

[1]Treatment outcomes in metastatic prostate cancer patients with DNA damage repair mutations. Daniel Kwon, et al., 2020 ASCO GU. Abstract 187.

[2]Propensity score matched comparison of docetaxel and androgen receptor axis-targeted (ARAT) agents in castration-resistant prostate cancer patients with intraductal carcinoma of the prostate (IDC-P). Akiyuki Yamamoto, et al., 2020 ASCO GU. Abstract 80.

[3]Lang, S., et al. "A systematic review of the prevalence of DNA damage response gene mutations in prostate cancer." International Journal of Oncology. (2019).55:597-616

[4]Wei, Y. "Germline DNA Repair Gene Mutation Landscape in Chinese Prostate Cancer Patients." EUROPEAN UROLOGY(2019). 76: 280-283.

[5]Annala, M., et al. "Treatment Outcomes and Tumor Loss of Heterozygosity in Germline DNA Repair–deficient Prostate Cancer." EUROPEAN UROLOGY(2017). 72(1): 34-42.

[6]Antonarakis, E. S., et al. "Germline DNA-repair Gene Mutations and Outcomes in Men with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Receiving First-line Abiraterone and Enzalutamide." EUROPEAN UROLOGY(2018). 74(2): 218-225.

[7]Velho, P. I., et al., "Intraductal/ductal histology and lymphovascular invasion are associated with germline DNA-repair gene mutations in prostate cancer." Prostate(2018). 78(5): 401-407.

[8]Porter, L. H., et al., "Systematic Review Links the Prevalence of Intraductal Carcinoma of the Prostate to Prostate Cancer Risk Categories." EUROPEAN UROLOGY. (2017).

[9]Comparision of docetaxel and androgen receptor axis-targeted(ARAT) agents for metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC) patients with intraductal carcinoma of the prostate(IDC-P). Masashi keto, et al., EAU 2019. Poster #899.

[10]Gillessen S, et al. Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: The Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference APCCC 2017. Eur Urol (2017)

[11]Khalaf, D. J., et al. "Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone acetate plus prednisone in metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2, crossover trial." The Lancet Oncology(2019). 20(12): 1730-1739.

[12]Chung, D. Y., et al. "Comparison of Oncologic Outcomes between Two Alternative Sequences with Abiraterone Acetate and Enzalutamide in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis." Cancers(2019). 12(1): 8.