达罗他胺获批上市，重塑中国nmCRPC诊疗格局
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篇首语：本文由小常识网(cha138.com)小编为大家整理，主要介绍了达罗他胺获批上市，重塑中国nmCRPC诊疗格局相关的知识，希望对你有一定的参考价值。
前言
2021年2月3日，拜耳公司宣布诺倍戈®（达罗他胺片）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者，为此类患者带来新的治疗选择。
非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是前列腺癌进展过程中的一个独立且特殊的阶段。由于既往传统内分泌治疗效果有限，临床诊断不及时，治疗不规范，患者往往在较短时间内发生转移并因不可控进展而死亡。新一代雄激素受体（AR）抑制剂诺倍戈®（达罗他胺片）于2019年7月获美国FDA批准用于治疗nmCRPC。此次诺倍戈®在中国上市，将为我国nmCRPC患者带来更强效的治疗手段，延缓转移，延长生存，维持良好的生活质量。为此，CCMTV临床频道邀请到中山大学孙逸仙纪念医院黄健教授、解放军总医院张旭教授和中南大学湘雅医院齐琳教授对nmCRPC的临床现状和达罗他胺的临床应用进行深入讲解，推动我国前列腺癌诊疗规范化发展。
黄健 教授
中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科 主任
中华医学会泌尿外科学分会主任委员
中国医师协会泌尿外科专科医师分会 副会长
中华医学会泌尿外科学分会 肿瘤学组组长
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会 副主任委员
中国医疗器械行业协会泌尿外科与男科器械专业委员会 副会长
《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》主编
《中华泌尿外科杂志》 执行总编辑
nmCRPC，遏制CRPC转移的关键治疗窗
据统计，2015年中国前列腺癌新发病例约7.2万例，死亡3.1万，且呈明显上升趋势1。前列腺癌的常规治疗是通过雄激素剥夺疗法（ADT）降低患者体内雄激素水平，实现疾病控制。但几乎所有晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）2。当CRPC进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）时，90%的患者会发生骨转移，其5年生存率仅为3%3。因此，延缓CRPC发生转移对患者的预后至关重要。
随着人们对前列腺癌认知的逐渐加深，前列腺癌病程发展阶段也得到了更加精细的划分。2015年，国际指南4中首次明确了非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的定义及诊断标准。nmCRPC特指临床上在维持去势状态下，仅存在前列腺特异性抗原（PSA）持续升高，但尚未出现传统影像学（骨扫描、CT、MRI等）确认的远处转移的前列腺癌患者5。处于nmCRPC阶段的患者，每年的疾病进展风险为34%，全因死亡风险为16%；而当发生转移，进展到mCRPC阶段时，年进展风险升高至74%，全因死亡风险升高至56%6。因此，nmCRPC成为延缓CRPC转移的关键治疗时机。
虽然国际指南在2015年已明确nmCRPC是前列腺癌的独立阶段，但并无标准治疗推荐。直到2018年，国际指南开始提出nmCRPC规范治疗建议，推荐高危nmCRPC患者进行新型雄激素受体（AR）抑制剂治疗。此后，2019EAU、2020ESMO、2020v2NCCN、2020版《CSCO前列腺癌诊疗指南》和2019版《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》均一致将新型AR抑制剂推荐为nmCRPC的标准治疗。
目前我国前列腺癌患者的总体预后与欧美发达国家尚有较大差距，除了加强前列腺癌早期筛查和规律随访，规范化治疗nmCRPC也是未来我国前列腺癌诊疗工作的重中之重。
张旭 教授
解放军总医院泌尿外科医学部主任
863首席专家
国家杰出青年基金获得者
国家科技进步奖获得者
全军科技领军人才
国家政府特殊津贴获得者
全军泌尿外科学会 副主任委员
北京市泌尿外科学会 副主任委员
中华医学会泌尿外科分会 常委兼机器人学组组长
北京市泌尿外科学会 副主任委员兼机器人学组组长
《微创泌尿外科杂志》社长、总编
《中华腔镜泌尿外科杂志》、《中华腔镜外科杂志》副主编
生而不凡，达罗他胺独特结构成就强效抑制
研究显示，对nmCRPC患者仅进行单纯ADT治疗，1/3的患者在不到2年的时间内会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）7。
究其原因，AR的激活对于前列腺癌的肿瘤生长至关重要， 而CRPC的生长也显著依赖于功能性AR的信号传导，已知的机制包括AR的基因扩增、过表达以及点突变8。因此，单纯ADT治疗和第一代AR抑制剂治疗获益有限，临床研究提示生存获益不够理想9。而新型AR抑制剂对AR具有更高的选择性和亲和力，多项临床研究结果一致证实新型AR抑制剂可显著延长患者无转移生存期、降低死亡风险10-12。
达罗他胺是具有独特分子结构的新一代AR抑制剂，具有2方面显著优势：
●更强的AR亲和力，为其他ARi的8-9倍：临床前研究显示，在以AR扩增和过表达为特征的CRPC模型中，达罗他胺表现出了更强的抗肿瘤活性1。达罗他胺对AR的亲和力为其他ARi的8-9倍。
●达罗他胺特有的柔性连接子和极性基团赋予使其可以最大限度减少血脑屏障的穿透，仅为其他新型ARi的1/10：临床前研究证明，达罗他胺在大鼠的脑/血中浓度比值为8%，仅为其他新型ARi的1/108。
齐琳 教授
中南大学首届“湘雅名医”，教授，一级主任医师，博士研究生导师
中南大学泌尿外科研究所所长
卫计委国家临床重点建设专科学术带头人
中华医学会泌尿外科分会全国副主委
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组副组长
中国医师协会泌尿外科分会常务委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员
湖南省泌尿外科疾病医疗质量控制中心主任
湖南省医学会泌尿外科学专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会主任委员
《国际泌尿系统杂志》主编
《现代泌尿外科杂志》副主编
《中华泌尿外科杂志》常务编委
《临床泌尿外科杂志》编委
国家卫计委泌尿外科医师准入专家委员会湖南专家组组长
湖南省医学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组组长
2015年“吴阶平泌尿外科医学奖”获得者
2019年中华医学会泌尿外科分会“华佗奖”获得者。
ARAMIS研究14：
达罗他胺将nmCRPC患者MFS延长至40.4个月，较安慰剂组不止翻倍
达罗他胺获批治疗nmCRPC适应症是基于ARAMIS关键临床研究的结果。ARAMIS14是一项双盲、随机对照、国际多中心Ⅲ期研究，旨在研究接受传统ADT治疗的nmCRPC患者中，应用达罗他胺治疗的有效性和安全性。该研究共纳入1509例患者，以2:1比例随机分组，在ADT治疗的基础上接受达罗他胺（955例）或安慰剂（554例）治疗，并允许有癫痫史的患者参与。
2019年，ARAMIS研究结果发表在《新英格兰医学杂志》14，达罗他胺组患者的中位无转移生存期（MFS）为40.4个月，显著高于安慰剂组的18.4个月（HR=0.41;95% CI，0.34-0.50；p＜0.001），达到试验的主要研究终点。
在确认主要终点达成后，ARAMIS研究揭盲并允许安慰剂组患者交叉接受开放性达罗他胺治疗。揭盲时，所有仍在接受安慰剂治疗的170例患者交叉接受达罗他胺治疗；在揭盲前就已经停用安慰剂的137例患者至少接受了另一种后续延长生命疗法，主要包括多西他赛，阿比特龙和恩扎卢胺，两组的中位随访期为29.0个月。
2020年，ARAMIS研究的生存获益结果再次发表于《新英格兰医学杂志》12，即便安慰剂组中有55%的患者后续接受了达罗他胺或其他治疗，达罗他胺仍可降低31%的死亡风险（HR=0.69;95% CI,0.53-0.88;p=0.003），达罗他胺组和安慰剂组的3年总生存率分别为83%和77%（95% CI，72-81）。
总结
nmCRPC已被证实是前列腺癌进展过程中的一个独立阶段，更是遏制CRPC进展转移的关键治疗窗口，临床中应加强根治术后患者的规范随访并进行规范化治疗。新一代AR抑制剂达罗他胺已在中国获批上市，其独有的柔性连接子和极性基团在实现强效抑制的同时，具有更佳的安全性。达罗他胺将助力临床专家重塑nmCRPC诊疗格局，共同实现延缓转移，延长生存，并维持良好生活质量的治疗目标，为我国患者带来更多获益。
达罗他胺片 诺倍戈® 简短处方信息
【药品名称】
通用名称: 达罗他胺片
商品名称: 诺倍戈®（NUBEQA®）
英文名称: Darolutamide Tablets
【成份】本品主要成份为达罗他胺。
【适应症】适用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者。
【用法用量】
给药方案
推荐剂量为达罗他胺 600 mg（两片300 mg薄膜衣片），每日两次，口服，相当于日总剂量为1200 mg。
本品应整片吞下与食物同服。
服用达罗他胺的患者还应同时接受促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗，或已经接受过双侧睾丸切除术。
如果漏服一次达罗他胺，则应在患者下次计划给药之前记起时立即服用。患者不可同时服用两次剂量以弥补漏服的剂量。
剂量调整
如果患者出现≥3级毒性或不可耐受的不良反应，应暂停给药或将剂量降至300 mg每日两次，直至症状改善。之后治疗可恢复至原推荐剂量，即600 mg每日两次。
不建议剂量降低至300 mg每日两次以下。最大有效日剂量为推荐剂量600 mg每日两次。
【不良反应】总体而言，在接受达罗他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，严重不良事件发生率分别为25%和20%。在接受达罗他胺治疗的患者中，发生率≥1%的严重不良事件包括尿潴留、感染性肺炎(pneumonia)和血尿。在接受达罗他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，分别有3.9%和3.2%的患者死于不良事件，其中达罗他胺组包括死亡（0.4%）、心力衰竭（0.3%）、心脏停搏（0.2%）、全身状况恶化（0.2%）和肺栓塞（0.2%）。详情请参考说明书。
【禁忌】
1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。
2、妊娠期或计划怀孕的女性（见【孕妇及哺乳期妇女用药】项）
【注意事项】详情请参考说明书。
【药物分类】处方药
【药品上市许可持有人】
公司名称：Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.
【生产企业】
企业名称：Orion Corporation，Orion Pharma，Espoo
【包装厂】
名称：Orion Corporation，Orion Pharma，Salo
【说明书版本】
核准日期：2021年02月02日
关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。
参考文献：
1. 郑荣寿, 等.《中华肿瘤杂志》2019年1期.
2. Berish RB, et al. Nat Rev Urol. 2018;15(7):403-421.
3. Nørgaard M, et al. J Urol 2010;184(1):162–167.
4. Cookson MS, et al. J Urol. 2015 Feb;193(2):491-9.
5. Scher HI, et al. J Clin Oncol. 2016;34(12):1402-1418.
6. Scher HI, et al. PLoS ONE. 2015;10(10):e0139440.
7. Kirby M, et al. Int J Clin Pract 2011;65:1180–1192.
8. Moilanen A M, et al. Sci Rep,2015,5:12007.
9. Esther J, et al. Curr Treat Options Oncol,2019,20(2):14.
10. Sternberg CN,et al. N Engl J Med. 2020 Jun 4;382(23):2197-2206.
11. Smith MR, et al. Annals of Oncology. 2019; 30 (Supplement_5).
12. Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2020 Sep 10;383(11):1040-1049.
13. Heidegger I, et al. Urol Oncol. 2020 Apr;38(4):129-136.
14. Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2019 Mar 28;380(13):1235-1246.
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