nmCRPC诊疗国际专家高端对话

Posted 2021-07-15 CCMTV泌尿频道

nmCRPC诊疗国际专家高端对话

前言

近年来，前列腺癌已成为中国发病率及死亡率上升最快的癌种，严重影响我国老年男性健康、生存和生活质量。故本次特举办研讨会，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授担任会议主席，复旦大学附属肿瘤医院的朱耀教授以及Urology Centers of Alabama USA的Joelle Hamilton教授作为会议讲者，并邀请中山大学附属肿瘤医院的李永红教授，浙江大学医学院附属第一医院的汪朔教授参与讨论，以期共同提高前列腺癌整体诊疗水平。

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中美大咖共聚一堂

携手优化nmCRPC诊疗策略

复旦大学附属肿瘤医院 叶定伟教授

叶定伟教授在开场致词中指出：非转移性去势抵抗型前列腺癌（nmCRPC）已被证实为前列腺癌进展过程中的一个独立阶段，更是遏制去势抵抗前列腺癌（CRPC）进展转移的关键治疗窗。

既往传统内分泌治疗nmCRPC获益有限，新一代雄激素受体（AR）抑制剂诺倍戈^®（达罗他胺）已在中国获批上市，为nmCRPC患者提供更强效的治疗手段。本次会议将就nmCRPC的治疗进行深入讨论，共同探讨中美nmCRPC诊疗异同并交换诊疗经验，推动前列腺癌诊疗发展。

02

达罗他胺治疗nmCRPC

生存获益与生活质量兼得

复旦大学附属肿瘤医院 朱耀教授

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）指在维持去势状态下，仅存在前列腺特异性抗原（PSA）持续升高，但尚未出现传统影像学（骨扫描、CT、MRI等）确认的远处转移的阶段。

此阶段除ADT治疗相关不良事件外无前列腺癌相关症状且体能状态良好，因此nmCRPC的治疗目标需兼顾生存改善与生活质量维持，包括延迟转移、延长总生存期，在ADT基础上尽量减少额外AE的发生、保持患者当前生活方式。

目前已有ARAMIS、SPARTAN、PROSPER三项临床试验均显示新一代AR抑制剂可为nmCRPC患者带来生存获益，因此国内外权威指南强调，对于PSADT≤10个月的nmCRPC患者，新一代AR抑制剂是目前唯一获得Ⅰ级推荐（1A类证据）的治疗手段。其中，新一代AR抑制剂达罗他胺得益于独特的柔性连接子和极性基团分子结构，血脑屏障透过率仅为其他新一代AR抑制剂的1/10左右，对GABA（γ-氨基丁酸）无抑制作用，中枢神经不良反应更低。达罗他胺获批治疗nmCRPC适应症的关键研究ARAMIS表明，达罗他胺与安慰剂组的认知功能损害、癫痫发作、头晕等不良反应率相似。

ARAMIS是一项双盲、随机对照、国际多中心Ⅲ期研究，旨在研究接受传统ADT治疗的nmCRPC患者中，应用达罗他胺治疗的有效性和安全性。该研究共纳入1509例患者，以2:1比例随机分组，在ADT治疗的基础上接受达罗他胺（955例）或安慰剂（554例）治疗，并允许有癫痫史的患者参与。

2019年，ARAMIS研究结果发表在《新英格兰医学杂志》，达罗他胺组患者的中位无转移生存期（MFS）为40.4个月，显著高于安慰剂组的18.4个月（HR=0.41;95% CI，0.34-0.50；p＜0.001），不止翻倍。

2020年，ARAMIS研究的生存获益结果再次发表于《新英格兰医学杂志》，即便安慰剂组中有55%的患者后续接受了达罗他胺或其他治疗，达罗他胺仍可降低31%的死亡风险（HR=0.69;95% CI,0.53-0.88;p=0.003），达罗他胺组和安慰剂组的3年总生存率分别为83%和77%（95% CI，72-81）。

此外，绝大多数前列腺癌患者都患有合并症，在ARAMIS研究中，达罗他胺组有98.7%的患者合并了至少一种其他药物，包括抗凝类（利伐沙班、华法林等），助眠类（地西泮，咪达唑仑等），抑酸类（奥美拉唑等）等常用药物，未增加达罗他胺不良反应的发生。因此加拿大泌尿外科协会（CUA）强调应用nmCRPC治疗时应注意药物潜在相互作用并列举了可与不同新一代AR抑制剂发生相互作用的常用药物，其中与达罗他胺产生药物相关作用的药物仅有8种，为其余新一代AR抑制剂的1/9-1/10。

基于上述分析，nmCRPC的治疗目标不仅要延缓转移，延长生存，维持良好的生活质量，同时还要尽量避免药物相互作用的发生，达罗他胺充分满足上述治疗目标，因此被NCCN和CSCO指南一致作为Ⅰ类推荐用于治疗高危nmCRPC。

03

实例证明，达罗他胺让nmCRPC患者“Live Longer，Live Better”

Urology Centers of Alabama, USA Dr Joelle Hamilton

来自美国Urology Centers of Alabama的Joelle Hamilton教授拥有丰富的nmCRPC治疗经验，本次大会中她分享了一例nmCRPC患者的治疗体会，并与朱耀教授进行治疗方案讨论。

Hamilton教授介绍病例信息：

患者基本情况

男性，于70岁确诊nmCRPC，PS评分1分

既往病史：高血压，高脂血症

诊疗经过：

• 2006年，首次确诊前列腺腺癌，Gleason分级为4+3 T1c，给予根治性放射治疗

• 2015年，PSA开始升高，考虑为生化复发，开始给予间断ADT治疗至2017年，PSA得到良好控制

• 2017-2019年，患者PSA再次升高，给予持续ADT治疗，期间定期行PSA监测，并行常规影像学检查，提示血清睾酮水平为10 ng/dL

• PSADT: 2.4月，骨扫描及CT扫描均未发现有转移征象

• 患者生活质量：全职工作，喜欢社交活动与高尔夫球
  

Hamilton教授向朱耀教授提问

您认为该患者在此阶段的首要治疗目标是什么？

朱耀教授：

PSADT≤10个月是高危预后因素，而这名患者的PSADT为2.9个月，是一名高危nmCRPC患者。因此，我认为首要治疗目标为延迟转移同时延缓mCRPC相关症状的出现，如骨折、疼痛等症状，以维持患者原有生活质量。

您会选择什么治疗方案？

哪些因素会影响您的方案选择？

朱耀教授：

我会选择新一代AR抑制剂+ADT治疗，近期公布的证据显示，新一代AR抑制剂不仅可以显著延长nmCRPC的MFS，还可显著延长患者OS。此外，我认为还应同时考虑到该患者经一线根治性放射治疗后10年间病情一直保持稳定控制，生活质量较高，因此我认为他会很在意后续治疗是否能维持原有生活质量，担心治疗相关AE引起的生活质量下降。因此，我认为在不明显影响其生活质量的前提下延长患者生存的治疗方案更适合这名患者。

Hamilton教授：

朱耀教授的考虑非常全面，这名患者此前生活质量良好，除ADT治疗导致的低睾酮外并无前列腺癌相关症状。患者希望延长生存并继续享受生活，不希望因治疗而导致生活质量的下降，影响其正常工作、打高尔夫球等社交活动。

时值2019年夏季，美国已有3种新一代AR抑制剂获得FDA批准可供选择，根据患者的诉求我们最终选择了达罗他胺进行治疗。治疗3个月后，患者PSA水平从2.54ng/L下降至0.05ng/L并保持持续下降，截至2021年3月，患者PSA水平为0.02ng/L。

治疗过程中我们保持规律随访、PSA监测，患者一直处于nmCRPC阶段，自述“服用达罗他胺生活质量未受影响，甚至感觉自己像没在用药一样”。患者至今继续正常全职工作、社交并与家人享受天伦。

我们认为达罗他胺治疗完全符合nmCRPC的治疗目标——“延长生存、延缓转移和症状发生，以及维持原有生活质量”，是nmCRPC患者优选治疗方案。

04

巅峰论道，求同存异

讨论嘉宾从左-右

叶定伟 教授  朱耀 教授  Joelle Hamilton 教授   

李永红 教授  汪朔 教授

针对“根治性治疗后出现哪些指标的异常会考虑进行治疗方案的调整”这个问题，讨论嘉宾们表示根治性治疗后应定期监测患者PSA水平，权威指南已将“PSADT≤10个月”作为“高危转移风险nmCRPC“的判定标准，故应根据PSADT对nmCRPC患者进行风险分层并在传统影像学确认无转移之后，给予新一代AR抑制剂治疗。虽然少数患者可能可以接受挽救性局部治疗，但大部分高危nmCRPC接受全身系统治疗的获益更高，因此权威指南将新一代AR抑制剂作为Ⅰ类证据推荐，用于治疗nmCRPC。

关于“如何制定根治性手术及根治性放疗的随访计划“这一问题，讨论嘉宾们表示应定期、规律检测患者PSA及睾酮水平。一般在根治术后6周进行第一次PSA检查，之后每3-6个月检测一次。如果患者Gleason评分高至8-10分或PSA与肿瘤负荷不成比例，则需要进行影像学检查，并注意患者是否出现因肿瘤进展导致的症状。根治术后规律随访是及时发现疾病进展转移的关键，临床实践中应给予高度重视。

05

循证为基求同存异

指南为据优化诊疗

复旦大学附属肿瘤医院 叶定伟教授

nmCRPC是前列腺癌进展的特定阶段，应积极加强治疗，有规律随访，抓住遏制疾病进展的时间窗非常关键。新一代AR抑制剂达罗他胺不仅显著改善患者总生存，且不良反应与安慰剂组相当，为泌尿外科大夫提供了新的选择。去年发布的2020版《CSCO前列腺癌诊疗指南》与国际权威指南一致将新一代AR抑制剂推荐为nmCRPC的标准治疗。

本次会议从nmCRPC的临床特征、诊断要点、常见并发症及治疗目标等方向进行了探讨，对达罗他胺等新一代ARIs各期临床试验在有效性及安全性的结论也进行了深入解读，并有一例针对nmCRPC患者的诊断及治疗方式细致的讨论，希望通过本次会议能够进一步优化诊疗思路，提高我国前列腺癌患者整体生存率。

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