指南·循证·实践│多维度剖析新型内分泌药物治疗mCRPC的一线选择

Posted 2021-04-02 医脉通泌尿外科

前列腺癌是一种严重威胁男性健康的恶性肿瘤，在中国的发病率有逐年升高的趋势。我国大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移。发生远处转移的患者，5年相对生存率从未转移患者的80%降至30%¹。患者一旦进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段，预后相对更差。因此，mCRPC患者对治疗需求高、试错成本高。近几年，越来越多的新型内分泌治疗药物已经获批用于mCRPC的治疗，例如醋酸阿比特龙为代表，作为首个进入中国市场的新型内分泌药物，给中国患者带来更多治疗机会。如何选择一线治疗药物，最大化患者的生存获益，成为了临床医生面临的一个关键挑战。

遵指南：国内外权威指南对于mCRPC一线治疗的推荐

临床指南是制定治疗决策的重要依据。醋酸阿比特龙在mCRPC中的治疗价值得到了系列经典研究的证实，并以此获得国内外权威指南的认可与一致推荐。 2020版CSCO 前列腺癌诊疗指南²推荐醋酸阿比特龙用于mCRPC患者一线治疗（Ⅰ级推荐；1A类证据 ）（图1）。

图1 2020 CSCO前列腺癌诊疗指南推荐

2020年美国泌尿外科协会教育协会（AUA）联合美国放射肿瘤学会(ASTRO)和泌尿系统肿瘤学会(SUO)合作制定的晚期前列腺癌指南³推荐醋酸阿比特龙作为mCRPC的一线治疗药物（强烈推荐；证据等级：A级） （图2）。

图2 2020 AUA/ASTRO/SUO晚期前列腺癌指南推荐

欧洲泌尿外科学会(EAU)、欧洲放射肿瘤学学会(ESTRO)、欧洲泌尿生殖放射学会(ESUR)以及国际老年肿瘤学会(SIOG)共同发布的2020版前列腺癌指南⁴中同样将醋酸阿比特龙作为mCRPC的一线治疗推荐（ 图3）。

图3 2020 EAU - EANM - ESTRO - ESUR - SIOG前列腺癌指南推荐

依循证：生存获益兼顾生活质量，循证医学证据哪家强？

在mCRPC阶段，由于转移灶增多，导致雄激素过高，有可能未达到局部病灶的去势。醋酸阿比特龙是一种高选择性CYP17酶抑制剂，无论针对全身还是局部，均可全源阻断雄激素，带来更好获益。

一项加拿大的随机对照临床研究 ⁵ 探索了醋酸阿比特龙和恩扎卢胺治疗mCRPC患者的最佳序列。患者按1：1的比例被随机分配至醋酸阿比特龙（1000mg 口服，每日一次）+泼尼松（5mg 口服，每日两次），直到PSA进展，然后转换至恩扎卢胺（160 mg 口服，每日一次）（A组）或相反的顺序（B组）。结果表明，一线使用醋酸阿比特龙较一线使用恩扎卢胺显著延长患者第二次PSA进展时间（19.3个月 vs 15.2个月; HR 0.66；P=0.036），且二线治疗时PSA应答患者更多（36% vs 4%）（图4）。

图4 一线治疗后第二次PSA进展时间（A）和PSA应答情况（随机对照研究）

一线使用醋酸阿比特龙的中位总生存期（OS)呈延长趋势，延长4.1个月（28.8个月vs 24.7个月） 。总体而言，一线醋酸阿比特龙提供了更多治疗可能性，并为mCRPC患者争得宝贵时间。

图5 一线醋酸阿比特龙或一线恩扎卢胺的OS（随机对照研究）

在另一项比较醋酸阿比特龙和恩扎卢胺用于mCRPC患者治疗序列的回顾性研究 ⁶ 中，一线使用醋酸阿比特龙较一线使用恩扎卢胺显著延长患者的无进展生存期（中位PFS：19.53个月 vs 13.02个月），疾病进展风险降低了63%（HR 0.37）（图6）。

图6 一线醋酸阿比特龙或一线恩扎卢胺的PFS（回顾性分析）

生活质量方面，一项回顾性研究 ⁷ 评估了一线接受醋酸阿比特龙、恩扎卢胺、比卡鲁胺或化疗的晚期前列腺癌患者中枢神经系统（CNS）事件的发生率。结果表明，一线使用醋酸阿比特龙较一线使用恩扎卢胺显著降低CNS事件发生风险20％（P = 0.0388）。一项IV期、前瞻性、开放性、多中心、真实世界研究（REAAcT） ⁸ 比较了mCRPC患者接受恩扎卢胺或醋酸阿比特龙+泼尼松治疗耐受性的差异。结果表明，相较于恩扎卢胺，醋酸阿比特龙+泼尼松治疗总体不良事件、疲劳、具有临床意义的认知功能下降发生率更低（图7）。另一项前瞻性观察性研究（AQUARiUS） ⁹ 同样表明，在真实世界中，相较于恩扎卢胺，醋酸阿比特龙+泼尼松在疲劳和认知功能上具有优势。这一发现发生在治疗开始后的早期，基于患者人群多为老年男性，因此临床在选择治疗时应考虑这种差异给患者带来的影响。

图7 醋酸阿比特龙+泼尼松与恩扎卢胺治疗mCRPC患者具有临床意义的差异

重实践：5年临床使用经验，充分用药实践数据

自2015年醋酸阿比特龙在中国获批，其作为一种新型内分泌药物，成为了应对mCRPC的有效治疗手段之一。 醋酸阿比特龙距今在中国临床使用已经有5年时间，造福了大量的前列腺癌患者，并积累了充分的疗效和安全性用药经验，是医患信赖的治疗药物。 一线使用醋酸阿比特龙具有确切的疗效和安全性，可能为mCRPC患者带来最大化的临床获益。

专家点评

叶定伟 教授

•主任医师、博士生导师 

•复旦大学附属肿瘤医院副院长

•泌尿外科学科带头人 

•泌尿肿瘤MDT首席专家

•上海市泌尿肿瘤研究所所长

•复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

•中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员

•中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会主任委员

•CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员

•CSCO肾癌专委会副主任委员

•CSCO免疫治疗专委会副主任委员

•中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员

•中国抗癌协会常务理事

•CSCO常务理事

叶定伟教授 ：mCRPC作为前列腺癌病程的终末期，患者的预后较差，提升患者的生存获益和生活质量都是治疗的目标。从随机对照研究和真实世界研究来看，醋酸阿比特龙一线使用在mCRPC患者，在改善生存、维持生活质量方面均有更突出的表现，为患者带来了显著的获益。对于mCRPC患者的多线治疗选择，未来还将开展更多的临床研究来观察和确定。相信随着mCRPC领域研究的不断进展，治疗方案的不断优化，患者的生存获益将进一步的改善。

周芳坚 教授

•主任医师、 博士生导师 

•中山大学附属肿瘤医院泌尿外科主任  

•中山大学附属肿瘤医院前列腺癌单病种首席专家 

•中国抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会第1-2届副主委 

•中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事 

•CSCO前列腺癌专家委员会副主委 

•CSCO膀胱癌专家委员会副主委 

•华南达芬奇手术机器人技术培训中心主任 

•广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会主委 

•广东省医学会泌尿外科分会第九届委员会副主委 

•中华医学会泌尿外科分会委员 

•中华泌尿外科杂志编委 

•中国癌症杂志常务编委

周芳坚教授 ：对于mCRPC患者，及时确诊并采取措施是生存获益的前提。随着药物治疗的不断更新与进展，mCRPC患者拥有了越来越多的治疗选择。以醋酸阿比特龙为代表的新型内分泌治疗方案的具有优异的疗效和安全性，受到了临床医生和患者的青睐。COU-AA-301/COU-AA-302两项大型研究结果证实，无论既往是否接受过多西他赛化疗，醋酸阿比特龙都能显著改善mCRPC患者的生存获益。COU-AA-302研究中，未化疗患者接受醋酸阿比特龙方案治疗的OS达34.7个月；症状较轻的未化疗患者，醋酸阿比特龙治疗获益更加明显，OS高达53.6个月，提示mCRPC患者应尽早启动醋酸阿比特龙治疗。聚焦精准医学研究、关注真实世界研究、强调重视中西方差异，有望使中国患者获益更多。

参考文献：

1. 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会.2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识.

2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南2020，中国临床肿瘤学会指南工作委员会，2020.

3. ADVANCED PROSTATE CANCER:AUA/ASTRO/SUO GUIDELINE 2020.

4. EAU - EANM -ESTRO - ESUR – SIOG.Guidelines on Prostate Cancer.

5. Khalaf DJ, et al. Lancet Oncol, 2019; 20: 1730-39.

6. Maughan BL,et al.Prostate . 2017 Jan;77(1)_33-40.

7. Pilon D, et al. Am Health Drug Benefits. 2017 May;10(3):143-153.

8. Shore ND, et al. Clin Genitourin Cancer. 2019 Dec;17(6):457-463.e6.

9. Thiery-Vuillemin A, et al. Eur Urol. 2020 Mar;77(3):380-387.