看不上机器学习的生物学家，在蛋白结合识别上遭遇真香

Posted 2021-04-27 神经现实

计算生物学家布鲁诺·科雷亚（Bruno Correia）的实验室里曾经有条规矩：不允许使用机器学习算法。那时他认为机器学习并非真正的科学。而现在，科雷亚已将其用来检测负责许多生物过程的复杂折叠分子——蛋白质之间潜在的相互作用，这比传统的方法快了4万倍。2020年2月，《自然-方法》（Nature Methods）期刊使用了他研发的这套系统作为封面。当再谈到他早期不愿接受机器学习算法时，科雷亚承认：“我错了，我欣然接受我的错误。”

是什么让他改变了想法？答案是几何深度学习（Geometric deep learning）。这是人工智能领域的新兴分支，通过数据训练，它可以分析曲面上的特征模式。

蛋白质通过结合彼此的“凹凸”位点来进行相互作用，就像三维拼图那样。这个著名的“蛋白折叠问题”，自20世纪中期以来就困扰着科学家们，研究者们用了数十年的时间尝试搞清楚它们是如何交互的。他们试图通过解码组成蛋白质的氨基酸构成以及其最终的3D形态，来了解蛋白质相互作用。在1999年，IBM开始研发其蓝色基因（Blue Gene）超级计算机来解决折叠问题；20年后，DeepMind则应用当下最先进的来解决它。

- Gianluca Fallone -

科雷亚所研发的系统，MaSIF（分子表面相互作用指纹分析）忽略了分子的内部结构，从而绕开了蛋白质3D结构的固有复杂性。取而代之的是，该系统通过扫描蛋白质的2D表面来得到交互“指纹”，并由神经网络学习其特征，预测另一个蛋白质在位点结合的情况。哈佛大学医学院中使用深度学习的蛋白质研究者穆罕默德·阿尔库雷希（Mohammed AlQuraishi）说：“这个系统的概念就是，当任意两个分子相遇时，它们最终呈现出的就是两个表面。因此，你只要了解这些表面就够了，这种方法是非常非常创新的。”

聚焦于分子表面特征，以预测蛋白质相互作用，该框架可以帮助人们加速“从头设计蛋白质”（de novo protein design），即尝试从零开始合成蛋白质，而不是依赖于天然存在的蛋白质种类。迈克尔·布龙斯坦（Michael Bronstein），帝国理工学院的一位几何深度学习专家则认为，MaSIF也可以应用于基础生物学：“比如研究癌症是如何影响蛋白质特性的。通过探索癌症变异是否摧毁了蛋白质中的某些结构，使得它们表现出另外一种形式，从而无法与原来特定的蛋白质进行结合。MaSIF可以用来解答这些本质问题。”

- Jerrin Varghese -

“肤浅”的深度学习

如果想了解深度学习是如何得到蛋白质指纹的，布龙斯坦建议我们参考2000年早期的数码相机。这些相机内置的人脸检测算法和该系统的作用差不多。他解释道：“你只需要检测这里是否有张脸，有着一双眼睛，一个鼻子和一张嘴巴就可以了。而不用管那是高鼻子还是塌鼻子，是厚嘴唇还是薄嘴唇。”

现代相机则更加高级。它们能够识别出特定的人物，提前帮你找出相册中包含该人物的照片。

正是深度神经网络的出现使得相机的功能变得更加高级，它为计算机提供了一种方法，从训练数据中学习不同人物之间的细微特征差别。该过程包括收集同一张脸的众多不同照片，并将这些照片标注为同一个人。这样，你就不需要提前告诉计算机这个人的特征是什么，如绿色的眼睛、眉间距宽、黑色的头发等，这些特征加起来就使得这张脸独一无二。现在，只要有足够的标注数据，神经网络就可以自己学习到这些区别特征。

- Refik Anadol -

MaSIF在蛋白质上也做着同样的事情。之前的那些蛋白质交互检测方法就好比那些基础的人脸检测算法。它们需要研究者事先定义一些特定的几何模式，如蛋白质上特定形状大小的“凹凸”位点，然后去搜索符合这些特征的结合位点。然而，MaSIF只需要事先了解一些与蛋白质交互相关的基本表面特征，例如，平面的物理曲率（凸起还是凹陷）、电荷，以及是疏水还是亲水。随后，在训练过程中，神经网络把这些特征结合生成指纹，使其能够检测特征更复杂的蛋白。

直到最近，这种机器学习方法才被用在曲面、不规则的蛋白质表面上。正是几何深度学习的兴起开辟了研究道路。在为期两周的合作研究中，布龙斯坦把该方法推荐给了任职于洛桑联邦理工学院的科雷亚，科雷亚极力称赞道：“原先我们用人工手段进行识别，那可真的是进展甚微。但现在全要归功于他！”

- Oleksandr Bereziuk -

MaSIF的版本之一，MaSIF-site，可以扫描整个蛋白质表面，并预测出另外一个蛋白质最可能结合的位置。这个方法就像在一块曲面的画布上直接画出目标。科雷亚解释道：“这就是我们所谓的单体问题（one-body problem），你可以将其视为定位特定蛋白质功能位点的方式。”与两项业内领先的蛋白分子交互预测系统相比，MaSIF-site的处理效率要高出约25%。

该系统的另外一款版本MaSIF-search，解决了科雷亚所称的多对多问题。与预测某个蛋白质如何与目标分子结合不同（如典型的分子对接模拟），该系统可以对比多个蛋白质的交互指纹，搜寻结合部位。科雷亚解释道：“在一个细胞中约有数以万计的蛋白质，并且其中的大部分都一直在与别的蛋白质相互碰撞。” 在这项多对多分析任务中，MaSIF虽然没有能够超越目前业内最领先的分子对接预测系统——它在100个随机蛋白质集合中预测出了约一半可能的结合方式。但这个的预测系统需要花费约100天来完成搜索运算，而MaSIF系统只需要4分钟。

布龙斯坦认为这种巨大的速度提升为基础研究带来了“瞩目的可能性”。毕竟在人类身体中，蛋白质组成的功能网络包含数十万的蛋白质交互。他说：“研究创建复杂的蛋白质交互关系表需要花费很长的时间，有了类似MaSIF这样的方法，虽然可能只是粗略的分析，但它至少可以快速地为任何有机体构建初步的蛋白质交互网络。”

- Oleksandr Bereziuk -

阿尔库雷希意识到，虽然MaSIF使用指纹深度学习方法来预测蛋白质交互是可行的，但它无法捕捉到被称作“诱导契合”的现象：当分子靠近彼此时，它们的表面形状（以及其化学性质）会改变。换句话说，直到两个蛋白质马上就要接触的时候，分子表面才会出现契合的指纹。由于诱导契合取决于蛋白质的复杂空间结构，因而MaSIF无法捕捉到它。阿尔库雷希说：“生物进化中最精妙部分可能正是诱导契合。而MaSIF虽然有着这样的不足，却仍能拥有很好的效果，这很令人惊讶。”

将诱导契合以及其他平面动力学引入MaSIF系统，是科雷亚未来的研究计划。“对我来说，这是理解蛋白质功能的最终攻坚领域，它可能就是我接下来十年的任务。”但就目前而言，他还有其他紧迫的事情要做——使用MaSIF扫描SARS-CoV-2病毒表面的S蛋白（Spike蛋白质），正是这种病毒引发了新冠疫情。他说：“我们正在尝试获取病毒的指纹。为了消灭病原体，除了那些已知的方法，该病毒似乎还有其他的弱点可攻破。”科雷亚已经将该结论用于从头合成抗病毒蛋白，他希望今年就能将研究结果发表。他说：“如果能够基于病毒蛋白的表面指纹来设计出新的对抗蛋白，阻止病毒入侵宿主细胞，那将非常振奋人心。现在研究正在不断取得进展，我可没空睡懒觉。”

译者：Lu | 审校：邮狸

编辑：Leon | 排版：光影

原文：

https://www.quantamagazine.org/new-machine-learning-system-decodes-how-proteins-interact-20200603/