“菲”跃前腺|多学科聚焦mCRPC治疗前沿进展

Posted 2021-04-02 中国医学论坛报今日肿瘤

中国健康促进基金会主办的eMDT肿瘤线上课堂——「“菲”跃前腺」前列腺癌专家交流会于2021年3月4日如期召开。会议邀请江苏省人民医院华立新教授任大会主席，中山大学附属肿瘤医院樊卫教授任大会主持，来自江苏省人民医院、中山大学附属肿瘤医院、南京市第一医院、复旦大学附属肿瘤医院、南京鼓楼医院及江苏省肿瘤医院多家国内著名中心的泌尿外科、核医学科专家共聚云端，聚焦前列腺癌骨转移诊治现状，CSCO-PC指南中转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的诊疗及镭-223的循证医学证据与临床应用等问题进行了深入探讨。

氯化镭[223Ra]注射液（多菲戈®，以下简称镭-223）是全球首个α粒子靶向药物，已于2020年8月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的mCRPC患者。ALSYMPCA证实，镭-223可为上述患者带来包括延长总生存（OS）、延缓首次症状性骨骼事件（SSE）发生及改善生活质量（QoL）在内的三重获益，具有良好应用前景。

学术汇报

前列腺癌骨转移诊疗现状与难点

南京市第一医院王峰教授强调，我国前列腺癌疾病负担沉重，发病增幅和死亡增幅均高于全球。前列腺癌骨转移广泛发生，在被诊断为mCPRC的患者中，骨转移比例更是高达91%。前列腺癌骨转移患者生存期显著缩短，更快进展为CRPC，且更易发生骨相关事件（SREs），骨转移引起的疼痛和SREs等显著影响患者QoL。

前列腺癌骨转移的治疗目的包括缓解疼痛、提高QoL、预防和减少SREs及延长生存期。目前的治疗方法包括药物治疗、放射治疗、骨外科治疗和微创介入等。化疗、抑制雄激素合成和抗雄激素药物等系统治疗方案并非专门针对前列腺癌骨转移灶的治疗，骨保护剂（双膦酸盐/地诺单抗）仅改变骨微环境，虽可降低SREs风险，但无显著生存获益。β核素如锶-89、外放射治疗、外科治疗和微创介入治疗等均为姑息/对症治疗方案，常用于骨转移疼痛的治疗、解除脊髓压迫等。而镭-223作为一种α粒子靶向治疗药物，通过诱导肿瘤细胞凋亡和稳定骨微环境的双重作用机制，强效、精准地治疗前列腺癌骨转移，杀伤作用较β粒子更强，且对周围正常组织影响更小，ALSYMPCA研究结果证实了其为骨转移CRPC患者带来OS、SSE和QoL的三重获益。进一步推动多学科团队（MDT）协作，将为mCPRC患者带来更多获益，是前列腺癌骨转移诊疗未来的发展方向。

CSCO-PC指南：mCRPC的诊疗

复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授对CSCO前列腺癌诊疗指南中mCRPC部分进行了深入解读。目前对于这部分患者，临床诊断非常明确，睾酮维持在去势水平（＜50 ng/dl或1.7 nmol/L），同时满足血清前列腺特异性抗原（PSA）进展或影像学进展其中之一，即可诊断为mCRPC。在治疗方面， CSCO前列腺癌诊疗指南指出，多学科团队协作是治疗mCRPC的最主要治疗原则。

在治疗药物方面，自多西他赛自2004年获批以来，新型药物层出不穷，mCRPC患者生存获益越来越明显。COU-AA-302研究将阿比特龙用于未化疗mCRPC患者，推进了新型内分泌治疗在mCRPC中的应用。无独有偶，恩杂鲁胺在化疗后mCRPC和未化疗mCRPC患者中两项研究中的成功，也使其成为治疗mCRPC的又一利器。Sipuleucel-T疫苗于2010年获得FDA批准用于治疗无症状或症状轻微的CRPC患者，开创了免疫治疗用于实体肿瘤的先河。而ALSYMPCA研究则是奠定了核素镭-223在骨转移CRPC患者中的应用地位，其打破了既往核素治疗未能带来OS获益的瓶颈，证实了镭-223不仅可有效改善骨转移患者的临床症状及生活质量，同时可显著延长OS，为患者带来多重获益，且这此获益并不依赖于患者前线接受化疗，在化疗前后均可应用。此外，随着肿瘤精准治疗理念的推行，mCRPC靶向治疗同样有所突破，奥拉帕利等PARP抑制剂也成为了二线及以上的治疗选择。

镭-223的真实世界证据及病例分享

南京鼓楼医院张顺教授指出，镭-223无疑为骨转移CRPC患者带来了新选择，其获批上市后，开展了多项真实世界研究，得到的数据均充分验证了镭-223为患者带来的OS（中位OS 15.2月~17.1月）、SSE（SSE发生率为11%-27%）和QoL方面的三重获益。安全性方面，镭-223与安慰剂组的不良反应相似甚至更低，镭-223很少发生3级不良事件（AE），4级AE发生率也非常低。在一项长达7年的真实世界研究中，镭-223的长期安全性也得到了验证。由此，镭-223已被已被美国国立综合癌症网络（NCCN）/欧洲泌尿外科学会（EAU）/欧洲肿瘤内科学会（ESMO）/中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南作为伴症状性骨转移CRPC一线和二线治疗的I类推荐。骨转移未发生内脏转移的时间窗是改善CRPC患者生存的关键时期，基于相关研究结果及真实世界数据，镭-223的使用应处于该时间窗内。值得一提的是，另有研究表明，镭-223序贯化疗OS获益更长且不增加后线化疗毒性。

随后，张教授分享了一例60岁男性临床研究病例，患者于2011年确诊为前列腺癌（Gleason评分10分），经过手术去势+放疗+内分泌治疗+化疗后，仍被骨转移伴疼痛困扰。自2015年8月参加镭-223临床研究，接受了6个疗程剂量为55kBq/kg，4周一次的治疗，患者疼痛得到了明显缓解，血象及肝肾功能基本正常。

热点对话

在精彩的学术报告后，与会专家针对骨转移CRPC患者临床诊疗进行了热烈讨论。

南京鼓楼医院冯雪凤教授：mCRPC治疗药物的序贯顺序一直没有公认的标准，具体实践中还需充分兼顾药物可及性、患者经济能力等多因素综合考量。尽管目前镭-223适用条件有限，但鉴于其在前期临床研究中优异的疗效和安全性表现，相信随着在国内临床应用的深入、研究的积累，其潜力一定会发挥到更广泛的适应证范围中。

江苏省人民医院柳卫教授：镭-223是全球首个α粒子靶向治疗药物，其用于前列腺癌骨转移患者可带来三重获益，其中延长OS令人印象深刻。骨转移未发生内脏转移的时间窗是改善骨转移CRPC患者生存的关键期，镭-223序贯化疗OS获益更长且不增加后线化疗毒性，及早选择可接受6个疗程治疗的患者对于延长患者生存至关重要。

江苏省肿瘤医院周大庆教授：当前，MDT已成为肿瘤治疗的标准模式。对于前列腺癌骨转移的患者，需综合肿瘤本身恶性程度、疾病阶段、转移灶情况和患者一般状态进行风险分层，依据骨转移灶的大小、数量、位置，制定不同的治疗决策。如脊柱转移影响脊柱的稳定性时，需协同骨科共同商议，加强骨骼的稳定性；如广泛骨转移，疼痛症状明显时，可使用镭-223或外放射治疗。

小结

mCRPC治疗一直是临床难点，患者症状重、生活质量低下，临床亟需一种能带给患者生存、安全、生活质量全面获益的治疗方式。镭-223的出现无疑为临床提供了更多选择，其在有效性、安全性方面均具有一定优势。未来，镭-223如何与现有治疗手段联合，在mCRPC的治疗中打出更具威力的“组合拳”值得临床进一步探索。（本文由冯雪凤教授、柳卫教授、周大庆教授审校）