生存分析(survival analysis)

Posted 2023-04-24

参考技术A

一、生存分析(survival analysis)的定义 　　生存分析：对一个或多个非负随机变量进行统计推断，研究生存现象和响应时间数据及其统计规律的一门学科。

生存分析：既考虑结果又考虑生存时间的一种统计方法，并可充分利用截尾数据所提供的不完全信息，对生存时间的分布特征进行描述，对影响生存时间的主要因素进行分析。 　　生存分析不同于其它多因素分析的主要区别点：生存分析考虑了每个观测出现某一结局的时间长短。

应用场景

什么是生存？生存的意义很广泛，它可以指人或动物的存活（相对于死亡),可以是患者的病情正处于缓解状态（相对于再次复发或恶化），还可以是某个系统或产品正常工作（相对于失效或故障），甚至可是是客户的流失与否等。 　　在生存分析中，研究的主要对象是寿命超过某一时间的概率。还可以描述其他一些事情发生的概率，例如产品的失效、出狱犯人第一次犯罪、失业人员第一次找到工作等等。 　　在某些领域的分析中，常常用追踪的方式来研究事物的发展规律，比如研究某种药物的疗效，手术后的存活时间，某件机器的使用寿命等。

在医学研究中，常常用追踪的方式来研究事物发展的规律。如，了解某药物的疗效，了解手术的存活时间，了解某医疗仪器设备使用寿命等等。对生存资料的分析称为生存分析。所谓生存资料就是描述寿命或者一个发生时间的数据。更详细的说一个人的生存时间的长短与许多因素有联系的，研究因素与生存时间的联系有无及程度大小，称为生存分析。

例如研究病人感染了病毒后，多长时间会死亡；工作的机器多长时间会发生崩溃等。 这里“个体的存活”可以推广抽象成某些关注的事件。 所以SA就成了研究某一事件与它的发生时间的联系的方法。这个方法广泛的用在医学、生物学等学科上，近年来也越来越多人用在互联网数据挖掘中，例如用survival analysis去预测信息在社交网络的传播程度，或者去预测用户流失的概率。

生存分析研究的内容 　　1.描述生存过程 　　研究生存时间的分布特点，估计生存率及平均存活时间，绘制生存曲线等，根据生存时间的长短，可以估算出各个时点的生存率，并根据生存率来估计中位生存时间，也可以根据生存曲线分析其生存特点，一般使用Kaplan-Meier法和寿命表法。 　　2.比较生存过程 　　可通过生存率及其标准误对各样本的生存率进行比较，以探讨各组间的生存过程是否存在差异，一般使用Log-rank检验和Breslow检验。 　　3.分析危险因素 　　是通过生存分析模型来探讨影响生存时间和终点事件的保护因素和不利因素，因素作用的大小及方向，相对危险度的大小，基本使用Cox回归模型。 　　4.建立数学模型 　　建立最终的数学模型，也是通过Cox回归模型完成。

生存分析对资料的基本要求 　　1.样本由随机抽样方法获得，要有一定的数量，死亡例数和比例不能太少 　　2.完整数据所占的比例不能太少，即截尾值不宜太多 　　3.截尾值出现的原因无偏性，为防止偏性常常对被截尾的研究对象的年龄、职业、地区、病情轻重等情况进行分析 　　4.生存时间尽可能精确 　　5.缺项要尽量补齐

生存资料的共同特点 　　1.蕴含有结局和时间两个方面的信息 　　2.结局为两分类往斥事件 　　3一般是通过随访收集得到，随访观察往往是从某统一时间点(如入院或实施手术等某种处理措施后)开始，观察到某规定时间点截止。 　　4.常因失访等原因造成研究对象的生存时间数据不完整，分布类型复杂，不能简中地套用以前的方法

二、生存分析的基本概念

起始事件(initial event)： 反应生存时间起始特征的事件，如疾病确诊、某种疾病治疗开始等。 失效事件(failure event)： 在生存分析随访研究过程中，一部分研究对象可观察到死亡，可以得到准确的生存时间，它提供的信息是完全的，这种事件称为失效事件，也称之为死亡事件、终点事件。

终点事件和起始事件是相对而言的，它们都由研究目的决定，须在设计时明确规定，并在研究期间严格遵守，不能随意改变。

生存时间： 广义上指某个起点事件开始到某个终点事件发生所经历的时间，度量单位可以是年、月、日、小时等，常用符号t所示。这个时间也未必是通常意义上的时间，也可以是和时间相关的变量。比如距离等，具体要根据研究目的而定义。 　　1）分布类型不易确定。一般不服从正态分布，多数情况下不服从任何规则的分布类型。 　　2）影响因素多而复杂且不易控制。 　　3）根据研究对象的结局，生存时间数据可分为两种类型： 　　　　 完全数据 (Completed Data)：从观察起点到发生死亡事件所经历的时间。 　　　　 不完全数据 (Incomplete Data)：生存时间观察过程的截止不是由于死亡事件，而是由其他原因引起的 　　　　 不完全数据分为 ：删失数据(censored Data)，截断数据(truncated Data) 　　　　 不完全主要原因： 　　　　　 失访：指失去联系； 　　　　　　退出：死于非研究因素或非处理因素而退出研究； 　　　　　　终止：设计时规定的时间已到而终止观察，但研究对象仍然存活。

删失的表现形式  　　　　右删失(Right Censoring)：只知道实际寿命大于某数；  　　　　左删失(Left Censoring)：只知道实际寿命小于某数；  　　　　区间删失(Interval Censoring)：只知道实际寿命在一个时间区间内。

条件死亡概率： 表示某时段开始存活的个体，在该时段内死亡的可能性，如年死亡概率q=某年内死亡人数/某年年初人口数，如果年内存在删失数据，需要对分母进行校正，校正人口数=年初人口数-删失例数/2

条件生存概率 (conditional probability of survival)：某时段开始时存活的个体，到该时段结束时让然存活的可能性p=某年存活满一年的人数/某年年初人口数=1-q，如果年内存在删失数据，需要对分母进行校正，校正人口数=年初人口数-删失例数/2

生存函数

若含有删失数据，须分时段计算生存概率 。假定观察对象在各个时段的生存时间独立，应用概率乘法定理将分时段的概率相乘得到生存率。

生存率与条件生存概率不同。 条件生存概率是单个时段的结果，而生存率实质上是累积条件生存概率（cumulative probability of survival ），是多个时段的累积结果。例如，3 年生存率是第1 年存活，第2 年也存活，第3 年还存活的可能性。

生存率s(t)的估计方法有参数法和非参数法。 常用非参数法，非参数法主要有二个，即，乘积极限法与寿命表法，乘积极限法主要用于观察例数较少而未分组的生存资料，寿命表法适用于观察例数较多而分组的资料，不同的分组寿命表法的计算结果亦会不同，当分组资料中每一个分组区间中最多只有1个观察值时，寿命表法的计算结果与乘积极限法完全相同。

生存曲线 (survival curve)：以观察（随访）时间为横轴，以生存率为纵轴，将各个时间点所对应的生存率连接在一起的曲线图。 生存曲线是一条下降的曲线，分析时应注意曲线的高度和下降的坡度。平缓的生存曲线表示高生存率或较长生存期，陡峭的生存曲线表示低生存率或较短生存期。

中位生存期 (median survival time)：又称半数生存期，表示恰好有50 ％的个体尚存活的时间。中位生存期越长，表示疾病的预后越好；中位生存期越短，预后越差。估计中位生存期常用图解法或线性内插法。

概率密度函数f(t)

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生存函数S(t)

危险函数h(t)

累计危险函数H(t)

三、生存分析目的

估计 ：根据样本生存资料估计总体生存率及其它有关指标 （ 如中位生存期等 ） ， 如根据脑瘤患者治疗后的生存时间资料 ， 估计不同时间的生存率 、生存曲线以及中位生存期等 。 比较 ：对不同处理组生存率进行比较，如比较不同疗法治疗脑瘤的生存率，以了解哪种治疗方案较优。

影响因素分析 ：目的是为了探索和了解影响生存时间长短的因素 ， 或平衡某些因素影响后 ， 研究某个或某些因素对生存率的影响 。 如为改善脑瘤病人的预后 ， 应了解影响病人预后的主要因素 ， 包括病人的年龄 、 性别 、 病程 、 肿瘤分期 、 治疗方案等 。 预测 ：具有不同因素水平的个体生存预测 ，如根据脑瘤病人的年龄 、 性别 、 病程 、 肿瘤分期 、 治疗方案等预测该病人t 年 （ 月 ）生存率 。

四、生存分析的具体方法 生存分析方法可以分为描述法、参数法、半参数法和非参数法 1.描述法 根据样本观测值提供的信息，直接用公式计算出每一个时间点或每一个时间区间上的生存函数、死亡函数、风险函数等，并采用列表或绘图的形式显示生存时间的分布规律。 优点：方法简单且对数据分布无要求 缺点：不能比较两组或多组生存时间分布函数的区别，不能分析危险因素，不能建立生存时间与危险因素之间的关系模型。

2.非参数法 估计生存函数时对生存时间的分布没有要求，并且检验危险因素对生存时间的影响时采用的是非参数检验方法。 常用方法：乘积极限法、寿命表法 优点：可以估计生存函数，可以比较两组或多组生存分布函数。可以分析危险因素对生存时间的影响，对生存时间的分布没有要求。 缺点：不能建立生存时间与危险因素之间的关系模型。

3.参数法 根据样本观测值来估计假定的分布模型中的参数，获得生存时间的概率分布模型。 生存时间经常服从的分布有：指数分布、Weibull分布、对数正态分布、对数Logistic分布、Gamma分布。 优点：可以估计生存函数，可以比较两组或多组生存分布函数。可以分析危险因素对生存时间的影响，可以建立生存时间与危险因素之间的关系模型。 缺点：需要事先知道生存时间的分布

4.半参数法 不需要对生存时间的分布做出假定，但是却可以通过一个模型来分析生存时间的分布规律，以及危险因素对生存时间的影响，最著名的就是COX回归。 优点：可以估计生存函数，可以比较两组或多组生存分布函数。可以分析危险因素对生存时间的影响，可以建立生存时间与危险因素之间的关系模型，不需要事先知道生存时间的分布。

Cox 比例风险回归模型(Cox’s proportional hazards regression model) ， 简称Cox 回归模型

如果Cox PH Model中的变量会随时间变化，那么就成了extended Cox model，此时HR不再是一个常量。很简单的例子，如果病人的居住地也是一个变量，病人有可能会搬家，例如在北京吸霾了5年，再跑去厦门生活，那么他旧病复发的概率肯定会降低。所以住所这个变量是和时间相关的。一种简单的做法是，按照变量改变的时刻，把时间切割成区间，使得每个区间内的变量没有变化。然后再套用Cox PH模型。

生存分析(Survival analysis)相关概念总结

参考技术A

生存分析(Survival analysis)是指根据试验或调查得到的数据对生物或人的生存时间进行分析和推断，研究生存时间和结局与众多影响因素间关系及其程度大小的方法，也称生存率分析或存活率分析。

起始事件 (initial event)：反应生存时间起始特征的事件，如疾病确诊、某种疾病治疗开始等。
失效事件 (failure event)：在生存分析随访研究过程中，一部分研究对象可观察到死亡，可以得到准确的生存时间，它提供的信息是完全的，这种事件称为失效事件，也称之为死亡事件、终点事件。
生存时间 ：广义上指某个起点事件开始到某个终点事件发生所经历的时间，度量单位可以是年、月、日、小时等，常用符号 t 所示。
完全数据 (Completed Data)：从观察起点到发生死亡事件所经历的时间。
不完全数据 (Incomplete Data)：生存时间观察过程的截止不是由于死亡事件，而是由其他原因引起的。不完全数据分为： 删失数据 (censored Data)和 截尾数据 (truncated Data)。不完全主要原因：失访：指失去联系；退出：死于非研究因素或非处理因素而退出研究；终止：设计时规定的时间已到而终止观察，但研究对象仍然存活。
删失分类 ：
1.左删失（left censored）：研究对象在某一时刻开始接受观察，但是在该时间点之前，研究所感兴趣的事件已经发生，无法明确具体时间。
2.右删失（right censored）：在进行随访观察中，研究对象观察的起始时间已知，但终点事件发生的时间未知，无法获取具体的生存时间，只知道生存时间大于观察时间。
3.区间删失（interval censored）：在实际的研究中，如果不能够进行连续的观察随访，只能预先设定观察时间点，研究人员仅能知道每个研究对象在两次随访区间内是否发生终点事件，而不知道准确的发生时间。
参考 https://www.mediecogroup.com/method_topic_article_detail/300/
注意：删失数据不等于截尾数据。
截尾 是所有样本的综合特性，指的是观察的总体是有偏的，只有当事件的失效时间出现在观测区间内，我们才能知道这个事件及其观测数据的存在。
左截尾（left truncation）：只能观测到一个时间点之后发生的失效事件。左截尾时间点之前发生的失效事件不知情/不关心（如样本来自退休中心，都是>60岁的老人）。
右截尾（right truncation）：只能观测到一个时间点之前发生的失效事件。右截尾时间点之后发生的失效事件不知情/不关心。

1.描述生存过程
生存曲线(survival curve) ：以观察（随访）时间为横轴，以生存率为纵轴，将各个时间点所对应的生存率连接在一起的曲线图。
Kaplan-Meier曲线，在画说统计中 http://www.360doc.com/content/17/0626/11/6175644_666623573.shtml 中讲得很直观。
生存率 ：又叫生存概率或者生存函数，表示一个病人的生存时间长于时间t的概率，用s(t)表示，s(t)=P(T≥t)。生存率的估计方法有参数法，非参数法，半参数法，实际中常用非参数法中的乘积极限法及半参数法中的Cox回归模型。
2.比较生存过程：一般用Log-rank检验。
Log-rank检验属于非参数检验，用于比较两组或多组生存曲线或生存时间是否相同，检验统计量为卡方 χ2 ，自由度df=组数-1。

其中A为观察死亡数，T为理论死亡数。
3.分析危险因素： Cox回归模型。

1.总生存期(Overall Survival, OS)：指从随机化(random assignment)开始至（因任何原因）死亡的时间(失访患者为最后一次随访时间，研究结束时仍然存活患者，为随访结束日)。
2.中位生存期：又称半数生存期，表示恰好有50％的个体尚存活的时间。由于删失数据的存在，计算不同于普通的中位数。利用生存曲线，令生存率为50%时，推算出生存时间。
3.无病生存期(Disease Free Survival, DFS)：指从随机化开始至肿瘤复发/转移或（因任何原因）死亡的时间(失访患者为最后一次随访时间，研究结束时仍然存活患者，为随访结束日)。（通常作为根治术后的主要疗效指标）
4.无进展生存期(Progress Free Survival, PFS)：指从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡的时间。（通常作为晚期肿瘤疗效评价的重要指标）
5.疾病进展时间(Time To Progress, TTP)：指从随机化开始到第一次肿瘤客观进展的时间。
6.RECIST：实体瘤疗效评价标准，Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
7.CR：完全缓解，Complete Response。所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持 4 周。
8.PR：部分缓解，Partial Response。靶病灶最大径之和减少 ≥ 30%，至少维持 4 周。
9.SD: 疾病稳定，Stable Disease 。靶病灶最大径之和缩小未达 PR，或增大未达 PD。
10.PD: 疾病进展, Progressive Disease。靶病灶最大径之和至少增加 ≥ 20% 或出现新病灶。
11.ORR：总有效率，Overall Response Rate。经过治疗 CR+PR 患者总数占对于总的可评价病例数的比例。