肿瘤构建自己神经网络的机制：轴突新生+神经新生

Posted 2021-04-26 闲谈 Immunology

我们熟悉了各种肿瘤细胞对机体正常细胞的策反，策反后的机体细胞表型发生改变，成为肿瘤细胞喜欢的样子，是肿瘤逃逸的帮凶。

同样，肿瘤细胞也会策反肿瘤微环境中的神经末梢纤维，为己所用。下图来自于Cancer Cell，肿瘤细胞产生神经生长因子（NGF），喂养周围的神经纤维。这些神经纤维“吃人的嘴软”，形成反馈环，促进肿瘤生长。

肿瘤细胞对神经系统的策反

1. 癌细胞，可以释放肿瘤源性因子（Tumor-derived factors），直接作用到中枢神经系统。诱导神经新生（Neurogenesis）
2. 癌细胞直接释放神经营养因子（Neurotrophins，主要是NGF和BDNF），直接作用于肿瘤周围的外周神经末梢，诱导轴突新生（Axonogenesis）

轴突新生（Axonogenesis）

*图中虚线的轴突，是肿瘤诱导的新生轴突

肿瘤释放的神经营养因子（NGF，BDNF），作用于交感神经纤维（sympathetic fiber），副交感神经纤维（parasympathetic fibers），诱导轴突再生/新生（axonogenesis），是不是很像血管再生/新生（Angiogenesis）？

不过，这些新生的轴突，清一色诱导免疫抑制。

肿瘤释放的神经营养因子（NGF，BDNF），作用于感觉神经纤维（Sensorial fiber），新生轴突转换，将疼痛觉传回中枢。

抑制免疫，促进肿瘤机制举例：

1. 交感神经系统(SNS)通过α-肾上腺素能和β-肾上腺素能受体，调控大量分子表达，参与肿瘤进展和转移。
   涉及的调控：DNA损伤修复，细胞和病毒癌基因信号，肿瘤细胞和免疫细胞促炎介质的表达(如细胞因子、趋化因子和前列腺素)由肿瘤细胞和免疫，募集巨噬细胞及促进转移转录编程，血管生成，淋巴管生成，上皮-间充质转换(EMT)，肿瘤细胞运动和侵袭能力，耐药性，抵抗凋亡和化疗介导的细胞死亡，抑制适应性免疫反应。
2. SNS激活也通过神经支配发挥免疫调节作用：支配骨髓造血生态位，促进干细胞动员和髓系免疫细胞(单核细胞和巨噬细胞，和髓源性抑制细胞MDSC)。
3. 通过神经支配中枢淋巴器官和外周淋巴器官，抑制细胞免疫反应和促进体液免疫反应。
4. 肺癌中，多巴胺，通过作用于多巴胺受体，抑制T细胞增殖和细胞毒作用。于
5. 乙酰胆碱通过作用于乙酰胆碱受体，促进肿瘤增殖转移

神经新生（Neurogenesis）

1. 肿瘤源性神经新生（tumor-derived neurogenesis):肿瘤干细胞分化成自主神经元样细胞表型，作用到肿瘤细胞，促进肿瘤细胞增殖及转移。

2. 肿瘤诱导神经新生（Tumor-induced neurogenesis):中枢神经系统的神经祖细胞（neural progenitor cells，NPC)被招募到肿瘤局部，分化成为自主神经元，作用到肿瘤细胞，促进其生长，增殖。

参考文献

1. Renz, B. W. et al. beta2 adrenergic-neurotrophin feedforward loop promotes pancreatic cancer. Cancer Cell 33, 75–90 e77 (2018).
2. Saloman, J. L., Albers, K. M., Rhim, A. D. & Davis, B. M. Can stopping nerves, stop cancer? Trends Neurosci. 39, 880–889 (2016).
3. Steven W Cole et al, Sympathetic nervous system regulation of the tumour microenvironment, Nat Rev Cancer . 2015 Sep;15(9):563-72.
4. Rodolfo Daniel Cervantes-Villagrana et al, Tumor-induced neurogenesis and immune evasion as targets of innovative anti-cancer therapies, Signal Transduction and Targeted Therapy (2020) 5:99
5. Medjber, K. et al. Role of nicotinic acetylcholine receptors in cell proliferation and tumour invasion in broncho-pulmonary carcinomas. Lung Cancer 87, 258–264 (2015).
6. Saha, B., Mondal, A. C., Basu, S. & Dasgupta, P. S. Circulating dopamine level, in lung carcinoma patients, inhibits proliferation and cytotoxicity of CD4+ and CD8+ T cells by D1 dopamine receptors: an in vitro analysis. Int. Immunopharmacol. 1, 1363–1374 (2001).