董柏君教授：精准医学时代下mCRPC的新希望——分子靶向治疗

Posted 2021-04-11 ioncology

董柏君教授

编者按：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一直是前列腺癌领域的治疗难点和临床研究的热点；内分泌治疗耐药犹如一座大山横亘眼前。随着DNA修复基因BRCA1/2在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等领域的研究深入，带来了奥拉帕利等PARP抑制剂的惊艳问世，利用“合成致死”抑制前列腺癌的精准治疗理念成功绕过了内分泌耐药的魔咒，实现了前列腺癌的分子靶向治疗。上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科董柏君教授将在以下采访中，分享其对mCRPC分子诊断及个体化治疗的研究工作。

《肿瘤瞭望》：非常感谢董教授接受《肿瘤瞭望》此次在仁济医院的采访。随着分子诊断的不断发展，您对mCRPC治疗的看法以及目前的进展能否给我们做一个介绍？

董柏君教授访谈

董教授：《肿瘤瞭望》的读者们，大家好，我是来自上海仁济医院泌尿外科的董柏君，目前主要从事前列腺肿瘤的临床诊治及研究工作。今天很高兴能和大家分享一下在mCRPC诊治中我们仁济医院泌尿科前列腺癌诊治团队做的分子诊断及精准治疗工作。

关于mCRPC，大家都知道，mCRPC在我们中国还是属于一个非常高发的疾病。因为在中国的前列腺癌患者中有1/3被发现时是早期的，1/3被发现时是局部进展性的，还有1/3是发现时就是转移性的前列腺癌。对于后两部分患者的内分泌治疗过程中，很大部分患者难免会进入mCRPC阶段。实际上在近几年，前列腺癌的治疗进展已经非常快了，尽管在新的治疗方式下，包括新型内分泌治疗、联合化疗、免疫治疗等；但到了mCRPC后，总体的治疗有效时间还是只有2-3年左右。但对于前列腺癌患者来说，哪怕到了mCRPC后，许多患者一般身体状况还是很好，我们还是希望能给患者更加有效的治疗，延长患者的生存时间。这也是我们在精准医学时代想做的事情。

《肿瘤瞭望》：谢谢董教授，我们也知道，您在这方面已经做了很多的工作，能否给我们介绍一下您的这些工作所取得的一些初步成果。

董教授：因为在临床诊治过程中常会碰到这样的病人，所以临床上确实有这样的需求。我们就在想对这样的病人，分子诊断到底解决怎样的临床问题。首先我们秉承一点：我们的分子诊断不单单是告诉病人出现了基因突变或者是有遗传风险，这只是一个最基本的问题。我们最关心的内容是这样一个分子诊断，到底解决临床上什么问题。到了mCRPC之后，我们现在的指南推荐可以选择新型内分泌治疗或化疗，到底是谁在先谁在后？这样一个问题我们希望能够通过分子诊断来解决。第二，用了阿比特龙或多西他赛之后还是有很多病人一般状况非常好，作为病人来说肯定想寻求新的治疗，在新的治疗中，目前进展最快的就是针对DNA修复缺陷，我们有一个新的研究成果PARP抑制剂，目前最具代表性的药物就是奥拉帕利。这样的治疗需要我们先完善分子诊断，有明确的DNA修复基因缺陷的mCRPC患者，用上这个药物后有效率达88%，整个有效时间达10-12个月。如果没有这个基因突变，这类药物的有效率就特别低，有效时间也非常短。这个药物的出现使前列腺癌的分子诊断真正体现了重要的临床价值。

基于这两点出发，我们开始尝试了mCRPC分子诊断的研究。结合mCRPC病人获取肿瘤组织困难的特殊情况，我们首先尝试用液体活检的方法，真正像社会上大家说的，希望抽一滴血就能明确什么病。到mCRPC这个阶段之后你再去取病人的组织标本，实际上不仅仅是取材难的问题，对病人的损伤也是很重要的问题。我们仁济医院在基于外周血的多基因靶向测序方面做了自己的努力。第一，我们接受了这个新的理念，新的技术；第二，我们针对前列腺癌的特征也设计了针对前列腺癌的多基因组合物，我们称为多基因Panel。测什么基因，用什么方法，经过一年的研究工作加上许多患者的认同和配合，最终我们证实这样一个外周血多基因靶向测序的方法对于mCRPC的治疗具有很好的的临床指导价值。通过这个检测我们发现，前列腺癌发展至mCRPC这个阶段后，出现了很多耐药的分子通路的改变；其次，我们利用外周血的检测，我们发现了DNA修复基因缺陷的患者，给有条件的患者用上了奥拉帕利或铂类药物治疗，结果12例患者有11例有效。对于这部分难治性前列腺癌患者，经过了全身化疗，经过了阿比特龙治疗，在目前尚无有效治疗方案推荐时，通过这种分子诊断，又能找到一个非常好的治疗方案。基于这一点，我们认为，这个检测方法具有非常好的临床推广价值。以上是我们在这个领域做的最主要的工作。

《肿瘤瞭望》：好的，谢谢您给我们介绍了这方面的工作以及你们所取得的一些初步的进展，那么能否请您给我们介绍一下这些结果将会对我们的临床工作产生怎样的指导作用呢？

董教授：尽管说我们使用的时间也不长，但在这一年中，实际上我们也发现了很多新的东西。第一，最早的时候，我们完全是用国际上的数据库来比对我们自己病人的数据，我们以为这是最标准的，但实际上这个标准在我们早期用下来发现并不是标准。为什么呢？第一，我们检测发现所谓的致病基因的突变非常少，同时我们也发现了许多临床意义不明的突变，最早的时候我们把这部分病人的突变忽略掉了，实际上这很难解释临床进展。我们后面再去分析，与我们的检测和分析部门一起，并结合临床情况，再综合一些新的国际上的研究进展之后发现：本来我们把它归结到临床意义不明的一些突变，实际上它是有功能的。我们根据新的分析结果再用上相应的治疗之后，我们真是本来把它归结在没有临床意义的这一部分突变它具有重要的临床指导价值。通过这件事情我们发现，每种肿瘤均可能存在种族的差异，在目前的国际基因突变数据库中并没有中国人mCRPC的数据。所以我们已经在整理中国多中心临床研究的成果，我们希望通过我们国人自己的数据去发现我们中国人的发病特征，让他它指导后续病人的治疗。这是一个很重要的发现。

第二，也常会有人问，你们的血液检测到底有多大的价值？血液检测能否代替组织检测？为回答这些问题，我们做了两方面探索。一方面，我们把一部分能取到组织的病人，做了组织和血液检测的对照，我们发现血液中基因突变的状态更加接近肿瘤转移灶的状态，与原发灶不是很一致，这与我们之前的猜测与假设是一致的。我们认为循环肿瘤DNA更加接近转移灶的状态。从这一点上来说，我们更加进一步证明基于外周血的循环肿瘤DNA检测有他的临床指导意义，因为决定这部分病人的临床结果主要是转移灶，而不是原发灶。另一方面，我们也做了一部分患者的连续性监测，血液样本可以是治疗前，也可以治疗后再取。通过这些连续监测，我们发现了一些很有趣的现象。举一个例子，我们有一个病人是2017年12月份测出来一个BRCA2的体细胞突变，然后用了奥拉帕利治疗，效果非常好，11个月，他从本来的显著骨痛已经不能独立生活到了能够完全独立生活，还能做点家务，他非常开心。到了2018年12月，他的PSA又上来了，我们给他又做了一个基于外周血的多基因靶向测序，结果发现他本来有的BRCA2突变竟然没有了。我想这样一个检测方式，放到以前一定要取组织进行检测的话，病人很难接受，我们也很难观察到这一现象。但我们通过液态活检的方式，我们就能监测病人的治疗过程，以指导病人的治疗方案选择，这是我们用液态活检方法的最大价值。还有其他病人也做了些尝试，该检测方法确实具有临床治疗监测的价值。

                                                     专家简介

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董柏君

博士，硕士生导师，上海交通大学医学院附属仁济医院 泌尿科副主任医师

美国MD安德森癌症中心博士后(2011-2013)

上海泌尿外科青年委员会副主任委员

中华泌尿外科青年委员会转化学组副组长

中国医师协会泌尿外科医师分会青年委员

国际冷冻学会委员

中国抗癌协会肿瘤介入消融专家委员会委员 

《中华泌尿外科杂志》通讯编委

专业方向：前列腺癌的临床诊治和研究

获国家自然基金面上项目1项，上海市科委、市教委和卫计委项目各1项

以第一或通讯作者发表SCI收录论文33篇

获2017年上海市人才发展资金资助

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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