揭示：GULP1调节尿路上皮癌中的NRF2-KEAP1信号通路机制

Posted 2021-04-08 南京拜睿生物

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员与人工智能药物研发公司Insilico Medicine合作，在近日的Science Signaling期刊上，发表了题为“GULP1 regulates the NRF2-KEAP1 signaling axis in urothelial carcinoma”的研究论文。

KEAP1-NRF2通路在癌症预防和针对氧化应激和亲电子应激的保护性细胞反应中起着关键作用。在正常组织和癌变前组织中，由NRF2激活的这个信号通路可以阻止癌症的启动和进展，但在完全恶性肿瘤细胞中，KEAP1-NRF2通路受到破坏会导致NRF2靶基因的反式激活，从而诱导癌细胞的细胞增殖和其他表型变化。

在这项新的研究中，研究人员分析了蛋白GULP1及其对KEAP1-NRF2通路的影响。结果表明，GULP1敲降（即降低GULP1表达水平）会导致体外肿瘤细胞增殖和体内肿瘤生长增加，以及对顺铂药物的耐药性。在GULP1表达下降的同时，还观察到顺铂耐药性的癌细胞中抗氧化基因的表达增加。此外，在大多数顺铂无反应的病例中，观察到GULP1的低表达或无表达。

原发性UCBs中GULP1表达分析

这些发现共同证明了GULP1是一种KEAP1结合蛋白，可以调节膀胱尿路上皮癌中的KEAP1-NRF2信号转导，而且GULP1的启动子高度甲基化是GULP1沉默的一种潜在机制。

UCB细胞株和临床样品中的GULP1启动子高甲基化

在论文最后，作者表示，KEAP1-NRF2通路作为膀胱癌和其他实体恶性肿瘤的主要信号轴，未来可利用新型计算平台，为靶向通路提供高特异性、高疗效和高安全性保障。