AI+药物设计：AI制药与产业前沿

Posted 2022-02-12 百度大脑

清华大学药学院副院长尹航为大家带来的演讲主题是：AI+药物设计：AI制药与产业前沿。它主要分为五部分：

• 蛋白质折叠的简要介绍
• 计算化学在生物制药里的应用
• 人工智能在生物制药里的市场情况
• 人工智能对产业技术发展的影响
• 关于近期课题组跟百度开展的临床合作项目

谈到热门话题，人工智能与生物制药两个结合在一起可以说是热点中的热点。近期，我参与研发了一些从基础科研到产业转化的交叉项目，今天正好借此机会，同飞桨开发者进行交流。

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我们课题组一直聚焦于基础研究领域的生物学问题，尤其关注细胞膜和细胞膜的形态，以及与免疫相关的信号传导工作。计算机一直是一个十分必要的研究手段，它可以通过多种算法解决实验中难以解决的问题，比如细胞膜分子动态很难用实验真正看到，我们可以通过计算机算法模拟细胞膜的分子动态模型。

 蛋白质折叠的简要介绍 

第一，蛋白质折叠指的是氨基酸序列只有一个确定的三维结构。第二，如果蛋白质需要对所有不同种的可能构象都去尝试，那要花费的时间比宇宙形成还要长,这也就是著名的利文索尔佯谬（Levinthal's paradox）。最后可以确定的是，蛋白质在非常短的时间内能找到最终三维结构以实现生物学功能。

但是，这从理论上是讲不通的，所以自然界一定有一种办法，可以极其快速地找到蛋白序列的能量最低值。我们希望找到这唯一的方法：无论是借助人工智能，还是实验手段都可以。

 计算化学 在生物制药里的应用 

第一，在蛋白质结构设计的领域里，美国西雅图华盛顿大学的David Baker教授是先驱，他发明了一个网络游戏——Foldit。这个游戏是通过人工智能计算加上人脑的三维认知。

他认为，人脑的三维认知对生物计算有增强作用，这个工作后来不但成为了一个网络游戏，而且发表在了《nature》的主刊上，其标题为：Predicting protein structures with a multiplayer online game， 而文章的作者也包括了成千上万的Foldit players.

第二，我们课题组利用类似的计算机方法解决了许多生物学问题，比如膜蛋白，它是重要的药物靶点。我们经常举例说，如果细胞是一个房间，膜蛋白是门或窗户，药物发挥作用，一定要通过门或窗户，即透过膜蛋白，因此研究膜蛋白对于药物研究来说非常重要。

第三，我们课题组发展了一种计算机膜蛋白设计方法，名为Computed Helical Anti-Membrane Proteins (CHAMP)。此方法可以设计多肽探针插入到细胞膜的细胞磷脂双分子层里，与跨膜蛋白相结合，通过计算机AI强有力的设计功能辅助膜蛋白获得功能。

这项技术在基础科研方面已经有应用。在癌症发展过程中，癌细胞非常狡猾，很多癌症的发病机理仍然不明确。病毒感染， 尤其是EBV病毒很可能就是重要的机理之一。

大约是五十年前，这个病毒首次在非洲被发现。它非常狡猾，因为它可以模拟免疫系统。就像感冒了会引起发烧，其实主要原因是由于外源的病原菌侵入，导致自身免疫系统激活了自身防御，而病毒模拟自身免疫信号，造成持续性炎症反应，就会引发癌症。类似于大家常说的炎症-癌症转换，比如多年的胃炎不治，那么胃炎就会转化为胃癌。

所以，我们通过人工智能计算可以清晰地看到细胞膜里膜蛋白的结合，同时解析了EBV造成的癌症机理。

在另一项研究中，我们与清华大学的施一公老师合作，解析了营养分子，即蛋白质氨基酸组成成分是怎么进入到细胞里面的，此类研究采用的方法也是通过人工智能计算，模拟分子在细胞膜中的变化，也就是用分子动力学方法解析分子机理。

 人工智能 在生物制药里的市场情况 

第一，关于AlphaFold 2和AI在制药方面的运用。
刚才提到的AlphaFold 2，他的名字其实出自于围棋软件AlphaGo。记忆犹新的是：2016年，在美国熬夜看李世石五局大战AlphaGo的直播，九段棋手一开始解说判断AlphaGo肯定不行，肯定下不过职业棋手，说你看看吧，职业棋手肯定不会下这样的棋。可是当比赛到一半，她们说我们数数AlphaGo输了多少，一数AlphaGo已经赢了！

没想到第一局是这样，第二局仍然是这样，不是职业棋手不懂棋，而是人工智能实在下得太好，就连人类的九段棋手也理解不了了，人工智能已经超越了人类智能了，这就太可怕了。当时李世石其实也赢了唯一的一局，在这一局里是李世石下出了“神之一手”。在最近几年里，我们都在期待着人工智能，包括飞桨能够下出这样的“神之一手”。

第二，资本市场对于人工智能药物设计也非常关注。 
作为软银愿景基金的技术顾问，我参与了国内几十家关于人工智能的投资咨询。就在去年一年多的时间里，我们进行了深度尽调，投了晶泰科技。这家公司用自己的独特立场预测晶型，因为药物的不同晶型可以决定制剂，可以对药物知识产权进行保护，这是一个重要的应用方向。当时软银愿景基金公司投了3亿1千万美元，这创造了人工智能制药风险投资的世界纪录。

今年，我们也投了Exscientia公司，这家公司在4月份进行了C轮投资，其后已于10月份在纳斯达克上市，现在的市值是34亿美元，是整个英国生物科技公司里市值最高的一家公司。Exscientia公司创始人霍普金斯也是药物化学信息学的鼻祖。

在设计药物时候，经常有一些常规设计手段，我们经常提到什么样的药物、化合物可以作为药物分子，经过研究发现，这都跟数字5有关，比如分子量小于500，溶解性在-1到5之间， 这个规则因此就叫里宾斯基五规则(Lipinski’s rule of 5)。

因此，这些方式都可以通过利用人工智能深度学习、神经网络计算来获取结果，而这些大家非常熟悉的技术已经在药物领域里得到了有效地应用。

 人工智能 对产业技术发展的影响 

在这个例子里，Besnard及团队通过利用人工智能，预测出了跟不同“同类家族蛋白质”的结合方式，计算得到的数据跟实验非常类似，而且不同Ki和迭代产生不同类型分子已经可以用人工智能进行优化。它的意义就是：传统方法需要用6个月到两年时间进行的PCC确认，现在人工智能可以在几天或几周之内完成，大大节省了药物技术研发的时间和投入成本。

今年6月，我参与了一次令我印象深刻的专业咨询。麦克是全球最大的投资公司中国总部的负责人，也是清华大学电子工程系的校友。在这次咨询中，麦克提出，现在的人工智能是否可以有效地设计出药物？我说结果还不知道。

AI药物设计和下围棋不一样，因为围棋知道胜负，而对于药物，则至今还没有临床结果，因为临床药物设计是一个周期相对比较长的过程，短期之内看不到结果。麦克接着提出那么你是否觉得人工智能可以使整个产业加速？如果可以我们就会关注。

其实，跟许多产业一样，对于生物制药行业来说，人工智能可以使整个产业加速，它属于一种范式调整。所以，现在资本市场对于人工智能的追捧，比如晶泰科技，现在手上现金已经有好几亿美元，在C轮投资的几个月之后就会达到了软银的退出节点。所以，这种加速技术的确对于生物制药领域有着非常大地革命性影响。

 关于近期课题组 跟百度开展的临床合作项目 

1. 此次合作关注的是外泌体技术，人与人之间需要通讯，而细胞之间也需要通讯，尤其是癌症，比如乳腺癌影响乳腺，也会影响肺和肝，远程通讯是由外泌体达成的。外泌体是非常微小的囊泡，直径只有30-100纳米，远远小于可见光的波长，所以显微镜下看不到外泌体。

2. 我们课题组发展了一些独特的技术，基于多肽探针对外泌体区分，包括取度和临值的组分，同时也进行了特异性探索。

3. 此次实验我们采用的是老鼠血液作为样本，实验中通过布朗运动看到大小不同的颗粒，通过多肽探针，对跟癌症转移最相关的大约在30-100纳米颗粒进行特异性标记。目前已在上海落地了癌症早筛公司，入组了1000例临床样本进行大数据分析，比如在癌症组、炎症组、正常组几组数据中，我们可以看到有一些癌症病人的外泌体数据库中，癌症经典通路得到了明显加强。

4. 我们也可以进行随访相同病人。从一期、二期、三期到四期进展过程中的不同表现，我们看到成百上千大量数据需要新型分析技术，而人工智能则提供了这样的出口。

5. 我们最近开始跟百度研究院的窦德景老师合作，希望利用飞桨技术平台以实现新型癌症早筛大数据分析。