xgene：肿瘤相关基因 EGFR，，Her2，，ALK

Posted 2020-10-06 5号平凡的我

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篇首语：本文由小常识网(cha138.com)小编为大家整理，主要介绍了xgene：肿瘤相关基因 EGFR，，Her2，，ALK相关的知识，希望对你有一定的参考价值。

EGFR:

“Epidermal growth factor receptor”，表皮生长因子受体。别名：ErbB1，或 HER1

EGFR是ErbB基因家族的成员之一。ErbB基因家族包括了：EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3、ErbB4。其中，HER2又称为ErbB2。

EGFR是肿瘤靶向治疗当中最重要的靶子。其突变，会在很大程度上影响到多种靶向治疗有效性。

位于chr7 短臂 ，蛋白分子量170KDa，跨膜蛋白定位于细胞膜上，细胞膜外的部分，负责与各种配体相结合。

它细胞膜内的部分，在激活的条件下，会拥有酪氨酸激酶的活性。当EGFR单体与配体结合之后，两个带有配体的EGFR单体，就会相互结合，形成有激酶活性的二聚体。

在EGFR形成二聚体后，二聚体的磷酸激酶活性就会发挥作用。

单体 ---> 二聚体 ---> 自磷酸化 ---> 成络氨酸激酶活性加强 ---> 激活RAS、MAPK、Src、STAT 3/5、PLCg、PKC 和 PI3-kinase，这一系列的信号通路。

通过激活下游的信号通路，EGFR可以促进细胞的增殖、分化、和迁移。

EGFR在肿瘤中的变异，分为数量变异、和结构变异两种：

数量变异：表达量异常高表达。。有些是因为EGFR的基因发生了异常的拷贝数增加；还有一些，是因为调控EGFR的某些调控因子发生了的变异，。

EGFR的结构变异。

EGFR的激活突变、和耐药突变，集中在第18号外显子到第24号外显子之间。

例如：第19号外显子的缺失变异、和L858R变异，也就是第858号氨基酸残基，从亮氨基变成了精氨基，都会导致EGFR不需要与配体结合，就直接拥有了持续的酪氨酸激酶活性。

针对EGFR的靶向治疗药物，和新药研发策略。

目前，已经上市的针对EGFR的肿瘤靶向治疗药物，有抗体药、和酪氨酸激酶抑制剂药，这2大类药物。

抗体药的原理，占位，使受体不能结合。用一个特异地识别EGFR上与配体结合的那个部位的抗体，与配体竞争EGFR，来阻断了配体对EGFR的激活作用。

酪氨酸激酶抑制剂，简称“TKI”。占位，使ATP不得结合。TKI的共同特点，与ATP竞争EGFR的酪氨酸激酶活性中心，进而抑制EGFR对下游生物信号通路的激活作用。如：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、埃克替尼

Her2，，三个别名EGFR2、ErbB2、和CD340。

HER2基因，是乳腺癌和胃癌靶向治疗中重要的生物标志物。在20~30%的乳腺癌病例中，有HER2的过量表达；在10~30%的胃癌（病例）当中，有HER2的过量表达。有过量表达的预后差、生存期短

位于第chr17 长臂。它编码长度为1255 aa的蛋白质，翻译出来的蛋白质经过糖基化，分子量达到185KD，被转运到细胞膜上，成为一个跨膜蛋白。

HER2蛋白是一个酪氨酸激酶。

HER2通过二聚体化，也就是两个EGFR家族的单体蛋白结合在一起，成为一个二聚体蛋白。这其中，可以两个HER2单体结合在一起，成为一个HER2的同源二聚体；也可以是HER2与EGFR1、或者EGFR3、EGFR4组成异源二聚体。

已知的EGFR家族的配体有：

- 1、EGF (Epidermal growth factor)
- 2、TGF-α (transforming growth factor-α)
- 3、HB-EGF (heparin-binding EGF-likegrowth factor)
- 4、AR (amphiregulin)
- 5、BTC (betacellulin)
- 6、EPR (epiregulin)
- 7、EPG (epigen)
- 8、NRG1 (neuregulin-1)
- 9、NRG2 (neuregulin-2)
- 10、NRG3 (neuregulin-3)
- 11、NRG4 (neuregulin-4) 一共11种已知配体。

二聚体与这些配体结合之后就被激活（磷酸化），然后激活下游信号通路当中的蛋白。在各种二聚体当中，HER2-EGFR3形成的二聚体具有最强的激活下游信号通路的能力。

下游信号通路当中，最主要的是2个：

第1个是RAS-MAPK通路

第2个是PI3K-AKT信号通路

其它还有PLC-PKC信号通路等

这些信号通路被激活之后，被激活的蛋白因子进入到细胞核当中，启动下游的各种功能。这些功能包括：

- 1、细胞增殖
- 2、细胞迁移
- 3、细胞在组织中的侵袭
- 4、细胞抵抗凋亡
- 5、促进细胞周围形成血管

总之，都是促进细胞生长、和迁移的能力。

HER2基因的变异，最常见的是HER2基因的拷贝数增加。腺癌当中，20~30%的病例有HER2基因拷贝数的增加。

细胞膜表面的HER2蛋白有很多的时候，HER2和各种二聚体，就可以不依赖外界配体，直接激活下游的信号通路。

在临床上，HER2阳性比例高的肿瘤如下：

- 乳腺癌，20~30%
- 胃癌，10~30%
- 食道癌，17%左右
- 卵巢癌，20~30%
- 子宫内膜癌，21~47%
- 肺癌，20%
- 膀胱癌，12%

针对HER2的临床检测

针对HER2的临床检测，分成对HER2蛋白表达量的免疫组织化学检测（IHC，Immuno histochemistry），和针对HER2基因拷贝数量的原位杂交检测（ISH，in situ hybridization）。

EGFR和ALK等基因都是激酶。它们的突变引起癌症，都因为细胞对它们的激酶活性失去了控制，而且失控的激酶活性变得很强，这就导致了癌症。

TP53：防止正常细胞变成癌细胞的一个重要的看门基因。

位于chr 17 短臂上。P53基因编码的蛋白质，有393个氨基酸残基。

蛋白刚翻译出来的时候，以单体形式存在。单体形式是没有活性的，只有当4个单体聚合成一个四聚体之后，这个四聚体才是有活性的。

据统计数据显示，50%以上的肿瘤病例当中，有P53基因的突变、或者有P53基因的丢失。

P53蛋白在抑制细胞的癌变中，主要起四个作用：

- 第1，当有DNA损伤的时候，P53就可以把让细胞停留在细胞周期的G1期，不让细胞进入到S期。也就是不让有DNA损伤的细胞进行分裂、增殖。
- 第2，在DNA受到损伤的时候，P53会启动对DNA的修复功能。
- 第3，对于难以修复DNA损伤的细胞，就将细胞老化，Senescence。也就是让这个细胞永远不能分裂。
- 第4，当DNA有严重的损伤的时候，P53会启动细胞的凋亡，apoptosis。所谓细胞的凋亡，也就是细胞的程序性自杀机制。

对P53的调控

P53所受到的上游调控，分成对P53蛋白浓度的调控、和对P53蛋白分子活性的调控。

MDM2蛋白是对P53蛋白浓度进行调控的重要因素。
ATM蛋白和ATR蛋白，会直接对P53蛋白进行磷酸化。通过磷酸化，对P53的活性进行调节。

能够激活P53的外界因素有：

- 1，DNA损伤
- 2，强的增殖信号
- 3，氧化压力
- 4，缺氧
- 5，缺少营养
- 6，缺少核苷酸
- 7，复制压力
- 8，端粒损耗

上述这些因素都会增加细胞中P53的浓度，并会促进P53的磷酸化。

P53对下游基因的调控

现在已经知道，P53蛋白直接调控的基因，有129个以上

些被调控的基因，按其功能，分成9个大类。前4个大类：

- 第1，细胞周期捕获，也就是把细胞阻止在G1期，不让细胞进入到S期
- 第2，DNA修复
- 第3，细胞老化
- 第4，细胞凋亡

- 第5类，代谢和抗氧化。P53的调控方向是减弱细胞的合成代谢。
- 第6类，细胞自噬。P53的调控方向是加强细胞的自噬，也就是加强清除细胞内部的垃圾。
- 第7个，肿瘤的微环境。P53的调控方向，是加强周围的免疫反应、炎症的反应。吸引更多的巨噬细胞、杀伤细胞前来。用一句通俗的话说，叫作“向我开炮”。
- 第8，细胞的侵袭和转移能力。P53的调控方向，是减弱细胞的侵袭和转移能力。
- 第9，干细胞功能。P53的调控方向，是阻止干细胞功能。