化学键|甘氨酸|谷氨酸|半胱胺酸|motif|domain|疏水相互作用|序列相似性|clustering analysis|Chou and Fasman|GOR|PHD|穿线法|first-pri

Posted 2022-11-24 yuanjingnan

化学键|甘氨酸|谷氨酸|半胱胺酸|motif|domain|疏水相互作用|序列相似性|clustering analysis|Chou and Fasman|GOR|PHD|穿线法|first-principle ab initio folding|

生命组学

对Protein的分析可以从Sequence到structure到function，最后研究interaction。

Structure：

化学键形成骨架，化学元素的选取基于合成蛋白质选择容易获取的元素，氨基酸化学元素的选取决定了其结构，其结构又决定了function。氨基酸的组织结构可以解释其function：甘氨酸最小，所以可以放到不同位置；谷氨酸顺反式都有，所以便于结构调整；半胱胺酸因有二硫键而连接紧密。

蛋白质有four levels：一级结构由共价键连接，sequence与结构一一对应。二级结构由氢键连接，基本单位motif与不同环境组合具有不同功能，即功能暗示。三级结构由疏水相互作用控制，基本单位是domain（motif与domain区别在于：motif蛋白质暗示是依据周围氨基酸暗示不同功能，而domain具有独立性）。四级结构是复合结构。除此之外，相互作用力还有离子键和范德华力。

 

研究protein结构是为了更好研究、制药。Protein Prediction的主要思路是预测亚模块然后预测总体，这其中要联系亚模块之间的相互结构和角度。原始方法采用X-ray，物理上很难实现，所以采用信息学方法省时省力。信息学方法主要是利用类似PDB的Database。所以，信息学方法也可以作为X-ray未能及部分的补充。

 

二维结构预测：二维结构比三维结构难，这是因为motif 蛋白质暗示依据周围氨基酸暗示不同功能而domain具有独立性。预测方法有以下三种思路：1.因为sequence 相似导致structure相似。所以可以在数据库中寻找相似sequence后copy其结构，但是寻找sequence相似的难度较大。2.clustering analysis：采用机器学习方法，利用已知sequence与结构相对应的数据集作为training集学习，从而预测未知sequence对应结构。3.Chou and Fasman利用氨基酸对应二级结构（二级结构包括螺旋、折叠和转角）中存在概率来预测，但是存在motif问题，即不知道周围环境情况所以无法正确预测，所以采用GOR method。GOR method即以每一个氨基酸将周围17个氨基酸为一组实行数据学习。但是相同序列存在空间结构不同的问题，所以采用PHD方法，即原始数据比较得到profile，再neural network一遍又一遍training，最后用数字置信度判别结果，之后诞生相似原理的Psi-BLAST和PSIPRED，其中PSIPRED准确性最好。

三级结构预测：1.因为三级结构结构比序列更保守，所以可以采用sequence-structure相似性。2.穿线法：先预测sub-structure（二级结构）后assembly，但sub之间位置结构不确定。此情况下可以列出sub的全部组合，基于结合自由能公式建立打分函数进行choose，最后使预测结构与已知结构的误差值评价其精确率3.从头预测方法是first-principle ab initio folding基于energy function找global minimum，在能量最低时停止。原先以原子为基本单位，所以时间长也不精确，之后使用AA为基本单位。此方法适合100个AA或者重要AA。最后，综合使用三类思路，最后预测结果判别时应注意：序列相似性的前提是不同序列长度，长序列比短序列保守，短序列容易出错，需要使用合适模板结构，实际上大部分采用25%-40%的相似度。