四环素类药物的作用机理

Posted 2023-04-06

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　　从放线菌金色链丛菌（Streptomyces aureofa-ciens）的培养液等分离出来的抗菌物质，对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、滤过性病毒、螺旋体属乃至原虫类都有很好的抑制作用，是一种广谱抗菌素，对结核菌、变形菌等则无效。据说作用机制是与核蛋白体的30S亚单位结合，而阻止氨酰基tRNA同核蛋白体结合。

　　【药品名称】

　　通用名：四环素片商品名：英文名：TetracyclineTablets汉语拼音：SihuansuPian本品主要成分为四环素，其化学名为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12α-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4α，5,5α,6,11,12α-八氢-2-并四苯甲酰胺。其结构式为：分子式：C22H24N2O8分子量：444.44

　　【性状】

　　本品为黄色片或糖衣片。

　　【作用类别】

　　【药理毒理】

　　本品为广谱抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。除了常见的革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌外，多数立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体也对本品敏感。本品对革兰阳性菌的作用优于革兰阴性菌，但肠球菌属对其耐药。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属等对本品敏感。本品对淋病奈瑟菌具一定抗菌活性，但耐青霉素的淋球菌对四环素也耐药。本品对弧菌、鼠疫杆菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等革兰阴性菌抗菌作用良好，对铜绿假单胞菌无抗菌活性，对部分厌氧菌属细菌具一定抗菌作用，但远不如甲硝唑、克林霉素和氯霉素，因此临床上并不选用。多年来由于四环素类的广泛应用,临床常见病原菌包括葡萄球菌等革兰阳性菌及肠杆菌属等革兰阴性杆菌对四环素多数耐药，并且,同类品种之间存在交叉耐药。本品作用机制在于药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰－tRNA在该位上的联结，从而抑制肽连的增长和影响细菌蛋白质的合成。

　　【药代动力学】

　　本品为四环素碱，口服可吸收但不完全，约30%～40%的给药量可从胃肠道吸收。口服吸收受食物和金属离子的影响，后者与药物形成络合物使吸收减少。单剂口服本品250mg后，血药峰浓度(Cmax)为2～4mg/L。多剂口服该药250mg或500mg（每6小时服药1次后），稳态血药浓度分别可达1～3mg/L和1.5～5mg/L。吸收后广泛分布于体内组织和体液，易渗入胸水、腹水、胎儿循环，但不易透过血-脑脊液屏障，能沉积于骨、骨髓、牙齿及牙釉质中。本品可分泌至乳汁，乳汁中浓度可达母血浓度的60%～80%。蛋白结合率为55%～70%，，本品主要自肾小球滤过排出体外，肾功能正常者血消除半衰期（t1/2?）为6～11小时,无尿患者可达57～108小时,其未吸收部分自粪便以原形排出，少量药物自胆汁分泌至肠道排出，故肾功能减退时可明显影响药物的清除。本品可自血液透析缓慢清除，约可清除给药量的10%～15%。

　　【适应症】

　　1．本品作为首选或选用药物应用于下列疾病：(1)立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和Q热。(2)支原体属感染。(3)衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。(4)回归热。(5)布鲁菌病。(6)霍乱。(7)兔热病。(8)鼠疫。(9)软下疳。治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。2．由于目前常见致病菌对四环素类耐药现象严重，仅在病原菌对本品呈现敏感时，方有指征选用该类药物。由于溶血性链球菌多对本品呈现耐药，不宜选用于该类菌所致感染的治疗。本品亦不宜用于治疗溶血性链球菌感染和任何类型的葡萄球菌感染。3.本品可用于对青霉素类过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、单核细胞增多性李斯特菌感染的患者。

　　【用法和用量】

　　口服，成人常用量：一次0.25～0.5g，每6小时1次。8岁以上小儿常用量：每次25～50mg/kg,每6小时1次。疗程一般为7～14日，支原体肺炎、布鲁菌病需3周左右。

　　【不良反应】

　　1.胃肠道症状如恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等，偶可引起胰腺炎、食管炎和食管溃疡的报道，多发生于服药后立即卧床的患者。2.本品可致肝毒性，通常为脂肪肝变性，妊娠期妇女、原有肾功能损害的患者易发生肝毒性，但肝毒性亦可发生于并无上述情况的患者。四环素所致胰腺炎也可与肝毒性同时发生，患者并不伴有原发肝病。3.变态反应：多为斑丘疹和红斑，少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性紫癜、心包炎以及系统性红斑狼疮皮疹加重，表皮剥脱性皮炎并不常见。偶有过敏性休克和哮喘发生。某些用四环素的患者日晒时会有光敏现象。所以，应建议患者服用本品期间不要直接暴露于阳光或紫外线下，一旦皮肤有红斑应立即停药。4.血液系统：偶可引起溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞减少。5.中枢神经系统：偶可致良性颅内压增高，可表现为头痛、呕吐、视神经乳头水肿等。6.肾毒性：原有显著肾功能损害的患者可能发生氮质血症加重、高磷酸血症和酸中毒。7.二重感染：长期应用本品可发生耐药金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌和真菌等引起的消化道、呼吸道和尿路感染，严重者可致败血症。8.四环素类的应用可使人体内正常菌群减少，导致维生素B缺乏、真菌繁殖，出现口干、咽炎、口角炎、舌炎、舌苔色暗或变色等。

　　【禁忌】

　　对四环素类药物过敏者禁用。

　　【注意事项】

　　1.交叉过敏反应：各种四环素类药物间可产生交叉过敏反应。2.对诊断的干扰：(1)测定尿邻苯二酚胺（Hingerty法）浓度时，由于四环素对荧光的干扰，可使测定结果偏高。(2)本品可使碱性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清胆红素、血清氨基转移酶（AST、ALT）的测定值升高。3．长期用药期间应定期随访检查血常规以及肝、肾功能。4．应用本品时应饮用足量（约240ml）水，避免食道溃疡和减少胃肠道刺激症状。5．本品宜空腹口服，即餐前1小时或餐后2小时服用，以避免食物对吸收的影响。6．下列情况存在时须慎用或避免应用本品：(1)由于本品可致肝损害，因此原有肝病者不宜用此类药物。(2)由于本品可加重氮质血症，已有肾功能损害不宜应用此类药物，如确有指征应用时须慎重考虑，并根据肾功能损害的程度减量应用。7．治疗性病时，如怀疑同时合并螺旋体感染，用药前须行暗视野显微镜检查及血清学检查，后者每月1次，至少4次。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　本品可透过胎盘屏障进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区内，引起胎儿牙齿变色，牙釉质再生不良及抑制胎儿骨骼生长，该类药物在动物中有致畸胎作用，因此妊娠期妇女不宜应用。同时妊娠期妇女对四环素的肝毒性反应尤为敏感，应避免使用此类药物。本品可自乳汁分泌，乳汁中浓度较高，对乳儿有潜在的发生严重不良反应的可能，哺乳期妇女应用时应暂停授乳。

　　【儿童用药】

　　在牙齿发育期间（怀孕中后期、婴儿和8岁以下儿童）应用本品时，四环素可在任何骨组织中形成稳定的钙化合物，导致恒齿黄染、牙釉质发育不良和骨生长抑制，故8岁以下小儿不宜用本品。

　　【老年患者用药】

　　老年患者常伴有肾功能减退，因此需调整剂量。应用本品，易引起肝毒性，故老年患者需慎用。

　　【药物相互作用】

　　1．与制酸药如碳酸氢钠同用时，由于胃内pH值增高，可使本品吸收减少，活性减低，故服用本品后1～3小时内不应服用制酸药。2．含钙、镁、铁等金属离子的药物，可与本品形成不溶性络合物，使本品吸收减少。3．与全身麻醉药甲氧氟烷合用时，可增强其肾毒性。4．与强利尿药如呋塞米等药物合用时可加重肾功能损害。5．与其他肝毒性药物（如抗肿瘤化疗药物）合用时可加重肝损害。6．降血脂药考来烯胺或考来替泊可影响本品的吸收，必须间隔数小时分开服用。7．本品可降低避孕药效果，增加经期外出血的可能。8．本品可抑制血浆凝血酶原的活性，所以接受抗凝治疗的患者需要调整抗凝药的剂量。

　　【药物过量】

　　本品无特异性拮抗剂，药物过量时主要是对症疗法和支持疗法，如洗胃、用催吐药及补液等。

　　【规格】

　　按C22H24N2O8计算(1)0.05g(2)0.125g(3)0.25g 参考技术A

四环素类抗生素是由链霉菌培养液中提取或经半合成而得的一类抗生素。因分子结构中有4个环而得名，故称四环素族。包括从链霉菌属培养物提取的四环素、土霉素、金霉素以及多种半合成四环素如多西环素、美他环素、米诺环素等。

四环素类抗生素的作用机理系通过细胞外膜的亲水性孔，由内膜上能量依赖性转移系统进入细胞，与核糖体30S亚基特异结合，阻止氨基酰-tRNA联结，从而抑制肽链延长和蛋白质合成。此外，亦可改变细菌细胞膜通透性，导致胞内重要成分外漏，迅速抑制DNA的复制，从而抑制细菌生长。为快效抑菌药，高浓度时也有杀菌作用。

四环素类抗生素为广谱抗菌素，但因应用年代久，耐药现象较严重。对多种革兰氏阳性和阴性菌有抑制作用，对支原体、立克次氏体、螺旋体、放线菌和某些原虫也有抑制作用。而对变形杆菌、绿脓杆菌无作用。四环素类抗生素的抗菌作用的强弱次序为米诺环素＞多西环素＞金霉素＞四环素＞土霉素。

半合成四环素类对许多厌氧菌有良好作用。主要用于猪气喘病、巴氏杆菌病、布鲁氏菌病、炭疽、大肠杆菌病、急性呼吸道感染、马鼻疽、子宫炎、坏死杆菌病、边虫病、泰勒焦虫病和某些支原体病的治疗。

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参考技术B 抑制蛋白质的合成
能与核糖体30S亚基结合，与tRNA竞争A位，阻止氨酰-tRNA到达并与mRNA核糖体复合物A位结合，阻止肽链延伸而抑制细菌 参考技术C 消炎

iOS drawRect的作用和调用机制

参考技术A 一、重绘机制

iOS的绘图操作是在UIView类的drawRect方法中完成的，所以如果我们要想在一个UIView中绘图，需要写一个扩展UIView 的类，并重写drawRect方法，在这里进行绘图操作，程序会自动调用此方法进行绘图。

重绘操作仍然在drawRect方法中完成，但是苹果不建议直接调用drawRect方法，当然如果你强直直接调用此方法，当然是没有效果的。苹果要求我们调用UIView类中的setNeedsDisplay方法，则程序会自动调用drawRect方法进行重绘。（调用setNeedsDisplay会自动调用drawRect）。

在UIView中,重写drawRect: (CGRect) aRect方法,可以自己定义想要画的图案.且此方法一般情况下只会画一次.也就是说这个drawRect方法一般情况下只会被掉用一次. 当某些情况下想要手动重画这个View,只需要掉用[self setNeedsDisplay]方法即可.

二、方法定义

①、- (void)drawRect:(CGRect)rect;

重写此方法，执行重绘任务

②、- (void)setNeedsDisplay;

标记为需要重绘，异步调用drawRect

③、- (void)setNeedsDisplayInRect:(CGRect)rect;

标记为需要局部重绘

三、drawRect调用机制

drawRect调用是在Controller->loadView,，Controller->viewDidLoad 两方法之后调用的。所以不用担心在控制器中，这些View的drawRect就开始画了。这样可以在控制器中设置一些值给View(如果这些View draw的时候需要用到某些变量值).

1、如果在UIView初始化时没有设置rect大小，将直接导致drawRect不被自动调用。

2、该方法在调用sizeThatFits后被调用，所以可以先调用sizeToFit计算出size。然后系统自动调用drawRect:方法。

3、通过设置contentMode属性值为UIViewContentModeRedraw。那么将在每次设置或更改frame的时候自动调用drawRect:。

4、直接调用setNeedsDisplay，或者setNeedsDisplayInRect:触发drawRect:，但是有个前提条件是rect不能为0.

以上1,2推荐；而3,4不提倡

四、绘图

1、若使用UIView绘图，只能在drawRect：方法中获取相应的contextRef并绘图。如果在其他方法中获取将获取到一个invalidate的ref并且不能用于画图。drawRect：方法不能手动显示调用，必须通过调用setNeedsDisplay 或者 setNeedsDisplayInRect ，让系统自动调该方法。

2、若使用calayer绘图，只能在drawInContext: 中（类似于drawRect）绘制，或者在delegate中的相应方法绘制。同样也是调用setNeedDisplay等间接调用以上方法。

3、若要实时画图，不能使用gestureRecognizer，只能使用touchbegan等方法来掉用setNeedsDisplay实时刷新屏幕

五、比较

layoutSubviews对subviews重新布局；

layoutSubviews方法调用先于drawRect；

setNeedsLayout在receiver标上一个需要被重新布局的标记，在系统runloop的下一个周期自动调用layoutSubviews；

layoutIfNeeded方法如其名，UIKit会判断该receiver是否需要layout.根据Apple官方文档,layoutIfNeeded方法应该是这样的

layoutIfNeeded遍历的不是superview链，应该是subviews链

drawRect是对receiver的重绘，能获得context；

setNeedDisplay在receiver标上一个需要被重新绘图的标记，在下一个draw周期自动重绘，iphone device的刷新频率是60hz，也就是1/60秒后重绘。