先导化合物的发现与优化

Posted 2021-09-07 aomr*

先导化合物简称先导物，又称原型物，是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。一般而言，先导化合物的发现与优化是新药研究的起始点。先导化合物往往因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发。那么先导化合物一般有哪些途径获得呢？

一、先导化合物的发现

1.1 从天然产物得到先导化合物

青蒿素是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。

1.2 以现有药物作为先导化合物

药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。例如，吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。

药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有毒的化合物。可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。

1.3 用活性内源性物质作为先导化合物

正常状态下，体内受体与内源性物质如激素或神经递质等发生作用，当内源性物质过多或过少时，造成病理状态。当受体和酶的化学结构不清楚时，内源性的神经递质或内源性的受体激动剂、拮抗剂和酶抑制剂成为药物研究的先导化合物。

根据对生理病的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设计。内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。例如，避孕药炔诺孕酮和17α-炔雌醇的先导化合物是甾体激素黄体酮和17β-雌二醇。

1.4 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物

酶、受体、离子通道等可以纯化鉴定，并作为药物作用的靶标，建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型。自动化的操作系统，可以实现大数量、快速、微剂量的筛选。

然而，组合化学是进行高通量筛选的关键前提。需要通过组合化学大量合成化合物库。如，将一些基本小分子（氨基酸、核苷酸、单糖等），通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合。得到大量具有结构多样性的特征分子，此又被称为“非合理药物设计”。此外，小量平行合成、化合物的混合物的合成，也可以得到一些化合物用于高通量筛选。

1.5 利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物

以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为先导化合物的一个重要手段。以II型糖尿病的靶点——蛋白络氨酸磷酸酯酶1B抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和虚拟筛选方法，经过虚拟筛选后再进行生物学测试，其“命中率”比随机的高通量筛选提高了1700倍。

二、先导化合物的优化

2.1 采用生物电子等排体进行替换

一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团，被称为“生物电子等排体”。

2.2 前药设计

如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药。又称为药物潜伏化，包括载体前药和生物前体。

载体前体药物是指，活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。

生物前体药物是指，不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。

利用前药原理设计，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。如，增加药物的代谢稳定性；干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；消除药物的副作用或毒性以及不适气味；改变溶解度以适应剂型的需要等。利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁，适合于小儿应用。

2.3 孪药设计

孪药是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协同作用，增加活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。如由阿司匹林和对乙酰氨基酚拼合成的贝诺酯。

2.4 软药设计

在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，在体内不被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，以避免有害代谢物的产生，这类药物被称为“硬药”。

软药是指容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外。软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用。

如，芬太尼衍生化的软药瑞芬太尼，镇痛强度与芬太尼相当，减少了芬太尼引起呼吸抑制的副作用。