听会 | 第七届N·GS创新开发者大会内容精华（上）
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一、基因行业黄金十年的使命、价值和突破
作为大会主办方之一，中国生物医学工程学会医学检验工程分会主任委员康熙雄教授回顾从SARS发展到新冠疫情，谈到NGS技术的发展对医疗健康和公共卫生的价值。
精准基因董事长王学刚先生（大会主持人刘静雅代发言）从行业历史出发，谈到行业从 “Why”、 “What” 发展到当下 “How” 的阶段，同时强调了政策、技术、人才的三大要素，给从业人士带来创新的价值和使命。
大会发起人基云惠康创始人郝向稳先生从新冠疫情对技术的要求和应用推进，谈到第七届N·GS创新开发者大会“责任 · 突破”的主题，在特殊时期多方努力以两地会场给大家提供交流平台。本次大会的主要内容包括队列研究、全基因组测序、单分子测序、单细胞研究、NGS驱动的新冠防控和血液病诊疗等主题。
△大会发起人、基云惠康创始人郝向稳先生
（来源/主办方，下同）
二、专家演讲报告要点
1. 曹亚南博士，上海瑞金医院
《ChinaMAP：中国代谢解析计划全基因组和表型研究》
△上海瑞金医院曹亚南博士
1）全球超大规模前瞻性流行病学研究方面，强调样本的无偏选择、健康记录的长期追踪以及标准化问题，特别是表型数据的价值，包括影像学、随访数据等。大规模PRS（遗传病风险评分）要基于很好的表型和base data（基线数据）。
2）队列研究对标BioBank，其他参考的队列研究包括ExAC、TOPMed、DiscoverEHR、deCODE和23andme的队列数据等。
3）早期基于GWAS的Low-impact common variants到当下的High-impact common variants，方法学上包括高深度全基因组测序、基因芯片、建设大数据底层基础设施、实时定量PCR和CE等。
4）应用方面，除了较为常见的药物靶点发现，还包括人群基因变异差异等。例如ChinaMAP一期研究发现欧洲人群中最显著的2型糖尿病遗传风险TCF7L2基因变异（如rs7903146）在中国人中的频率很低。包括比较新冠相关的ACE2相关变异的全球比较分析发现在所有人群都易感。
5）中国代谢解析计划（ChinaMAP）涵盖500万份样本，包括DNA、血浆血清、尿液、唾液和粪便等，包括标准化临床数据（1000项指标/样本）和体外诊断数据（200项指标/样本）等。ChinaMAP一期于2020年上半年完成，获得1.41亿个高质量SNP和InDel，有50%是Novel低频突变，发现不同地域的差异和人群疾病变异等（比如甲亢甲减在东亚人群发病率较高等），从头构建设计了基于中国人群的基因芯片。所有的数据都可以在线查询：mBiobank （www.mBiobank.com）。
2. 董梓瑞博士（代蔡光伟教授），香港中文大学
《基于全基因组测序的染色体结构变异检测方法与临床应用》
△香港中文大学董梓瑞博士连线
1）传统基因芯片的局限，包括Probe density的依赖性以及mosaicism检测率等。同时提出高深度测序目前临床还存在成本和数据分析的挑战。
2）董博士所在团队提出Low-coverage and high-pass的方法。通过standard deviation 以及嵌合比例等方法和特点来通过低深度测序检测CNV，应用于产前诊断。
3）董博士所在团队和山东大学合作对反复流产数据1090对夫妇进行分析，发现倒位、致病性CNV等。整体上，提高结构重组的4%的检出率，并降低相应成本。
3. 慈维敏研究员，中科院北京基因组研究所
《基于多组学技术的泌尿系统肿瘤精准医学研究》
△中国科学院慈维敏研究员的报告
1）表观遗传学架起了基因与环境之间的桥梁，以及在泌尿性肿瘤（前列腺癌、膀胱癌）发生过程起重要作用。上尿路尿路上皮癌（UTUC）诊断时在中国人群发生比例较高，其中食品或药品中含有马兜铃酸类（AA）植物有关。
2）通过基因组突变特征将中国UTUC患者分为2个亚型。其中AA Sig亚型发现于“多灶型”患者中，尿液cfDNA检测到AA Sig，可以作为术前分子标记物。而且AA亚型患者潜在对免疫检查点抑制剂治疗更敏感，肿瘤新生抗原更高。
3）液体活检三大指标：检测物（脑脊液、唾液、胸腔积液、尿液等）、检测指标和机器学习算法。目前缺乏临床可用肾癌标记物、前列腺癌PSA特异性差、膀胱癌灵敏度和特异度不足。而CNA区域较大释放的肿瘤来源ctDNA，有利于提高检测灵敏度。
4）团队研发UCDector用机器学习算法构建尿路上皮癌诊断分类器，平均灵敏度86.5%，平均特异度94.7%。目前多类分类器的准确率较低（约70%），团队构建了二类（5mC和CNA）分类器GUseek。
4. 于汝佳博士（代应佚伦教授》，南京大学
《纳米孔道单分子技术的机遇与挑战》
△南京大学于汝佳博士报告
1）纳米孔单分子测序基于高时间分辨率、无标记和高通量、单分子测量的需求。基本原理是，当碱基通过纳米孔时产生离子流的电信号（其中孔道大小与单分子尺寸匹配），对电信号进行统计分析（阻断时间、阻断电流、信号频率、信号形状）。
2）纳米孔测序的核心技术是孔道蛋白。2004年第一次多肽过孔试验，现已研发出超低电流检测仪器。目前设备和分析已经ready。解决PolyA长度的问题， 无需酶可以降速，且降速提高1000倍，达到2毫秒/碱基，超灵敏识别与传感，实现单个分子酶降解实时监测等。
3）除了在单个碱基的分辨，可以实现对混合样品的DNA甲基化、DNA损伤检测，对DNA磷酸化酶和蛋白激酶进行分析、单个分子动态折叠路径分析、单个蛋白质测序研究。未来将在单分子构想变化动力学、单分子合成及单细胞诊疗方面进行进一步研究。
5. 肖传乐博士，中山大学
《高通量单分子单细胞全长转录组测序技术在角膜修复中的应用 》
1）针对单分子测序（三代测序，以PacBio和ONT为例）的单细胞转录组测序，有效通量、成本、精度等方面均有优劣，因此提出多个转录本连接成长链分子构想，解决转录本平均长度短（2k)与CCS插入片段长（15k）的矛盾；同时提出单细胞不调取（全长）连接方案，连接显著提高了PacBio CSS加载序列长度和通量。
2）对比二代和三代测序技术， barcode和基因表达量高度一致，二代和三代基于基因表达量细胞分群基本一致。
3）在眼角膜修复过程应用单细胞分析，发现有大量基因表达的主要丰度isoform发生了切换，预示着角膜修复过程中独特的分子机制。
6. 胡江先生，希望组科技
《Fast and accurate genome assembly and polish tools for long reads》
1）单分子测序相对NGS的特点主要是长读长(2M），无需PCR继而没有序列偏好性，错误率上目前平均达到85~95%，校正后97-99%（10-15kb）， HiFi数据达到95%（20-100kb）。
2）希望组研发的组装软件NextDenovo，校正后包括对嵌合体的split和错误率较高的序列kmer分析等，比目前主流单分子序列组装软件快20-80倍，初步组装后的BUSCO assesment为73.30%（65x、10.92Gb、平均16.68kb数据），校对后达到98.20%，比对到基因组的Mapping率约为98.51%。
7. 万旗东博士，挖谱智能
《如何利用NLP技术挖掘基因、变异、疾病、药物信息及其关系》
△万旗东博士
1）自主研发工具ReadPaper， 通过启发式算法，基于语义的实体关系提取方法，整合了spacy框架，挖掘基因、变异、疾病、药物信息及其关系。对标平台PubTator（美）、Europe PMC（欧)，市场工具civicmine、SemRep。
2）框架+深度学习+语法+专业知识，从结构化到标准化到知识图谱。四大算法：自适应实体识别，启发式关系提取（已申请专利），变异HGVs标准化，关系智能校准。应用于基因疾病关系、药物疾病关系和基因药物关系。
大会专场及论坛部分的笔记将在下篇文章分享，欢迎关注“基因慧”。
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☆ 发布数十份
☆ 组织基因检测联盟（筹）及和
☆ 主办、
☆ 受邀为、、、等报告
☆ 广东省精准医疗应用学会政策研究应用分会常务委员
☆ 深圳市健康产业发展促进会理事
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