来自10344人的免疫组学数据，数据挖掘一下就能发CELL

Posted 2021-04-27 流式中文网

Zalocusky KA等人2017年5月3日下载了ImmPort一批包含242项向公众发布的研究数据，共有44,775个受试者和293,971个样本通过下图筛选条件，筛出了83项研究10,344名受试者42000多份样本的数据结果，进行了免疫组学数据挖掘。项目名称命名为10KIP。

具体的数据挖掘和分析过程，咱们跳过，了解一下挖掘后的结果，对我们进行免疫学研究还是有一定帮助的。

不同人群的多重ELISA检测结果

细胞因子、趋化因子、粘附分子和生长因子能快速调节免疫系统，对于维持健康的免疫稳态和对急性感染的反应至关重要。 多重ELISA检测，使得免疫系统的蛋白分子检测实现了高通量，然而，与RNA高通量检测相似，由于实验间的技术差异以及所用试剂和平台的差异，必须谨慎解释这种类型的检测结果。 事实上，在计算免疫学领域内，直接比较研究中的高通量血清细胞因子测量值的有效性还是存在争议的。
不过，我们可以利用基因组学中批次效应的统计补偿模型来分析多重ELISA数据。 通过t-SNE降维可视化，很明显，批次校正前不同研究项目证据由于技术差异，无法聚合，而通过经验贝叶斯算法ComBat补偿了研究中的均值和方差，同时保留了感兴趣的潜在影响，例如年龄、性别或种族的差异。

与男性相比，女性血清瘦素浓度显著升高：

此外，将不同地理位置和不同种族群体的研究数据结合起来，可以发现细胞因子和趋化因子表达的人种多样性。在50种最常测量的细胞因子、趋化因子和代谢因子中，10种与种族显著相关，19种与年龄显著相关，3种与性别显著相关。举例来说，与其他种族相比，非裔美国人中CXCL5的水平显著更高，有趣的是，CXCL5与一些影响非洲裔美国人的疾病有关，包括急性冠状动脉综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘和胰岛素抵抗等。

最后，来自17项研究（STAR方法）的多达1,286个人群的分析使我们能够看到不同人群中血清细胞因子浓度的分布，如IL-5和IL-7变异范围相对较小，而其他因子如CCL4和CXCL9，范围变异很大。这些发现为临床和精确免疫学的应用提供了比较理想的数据基础。

不同人群个体级细胞亚群检测结果

与前面说到的细胞因子类似，即使在该正常健康人群体中，通过质谱流式检测PBMC的免疫细胞亚群比例也存在高度可变，尤其是CD4 +、CD8 +和γδT细胞亚群占总白细胞的百分比范围很宽，而比例低的亚群例如记忆B细胞和浆母细胞的范围则较小。

下面几幅图显示了健康正常人群中年龄、性别和种族对免疫细胞亚群的影响，总共24种测量的细胞类型中，有4种与种族显著相关，20种与年龄显著相关，7种与性别显著相关。例如，初始CD8 + T细胞随着年龄显著降低，并伴随着记忆CD4 + T细胞的增加，这与在整个生命过程中抗原暴露的累积有关。同时分析还发现，与男性受试者相比，女性具有显著更高水平的初始CD4 + T细胞、初始CD8 + T细胞、初始B细胞和浆母细胞，同时具有更低比例的效应CD8 + T细胞。在亚洲受试者中发现NK细胞的水平显著低于白人受试者，并且与所有其他种族相比，非洲裔受试者中调节性T细胞的水平显著更高。

这些年龄、性别和种族相关的免疫细胞亚群差异可能有助于解释人群中感染和自身免疫疾病的差异，日后可能会影响临床决策，因为它与治疗选择有关。

细胞和分子免疫的系统级网络分析

作者从数据集中选择了同时做了PBMC免疫细胞亚群和血清细胞因子检测的321个个体，对其进行系统级网络分析，模拟出每种细胞类型和每种细胞因子之间的部分相关性，见下图：

略微解释一下上面这个网络关系图：
（1）效应CD4 + T细胞是网络中的主要中枢，与已知的Th2细胞因子IL-5、IL-10和IL-13有正相关性。
（2）调节性T（Treg）细胞与促炎性CSF3（以前的粒细胞集落刺激因子[GCSF]）之间存在负相关，这与Treg细胞的已知免疫调节作用一致。
（3）CXCL10与单核细胞亚群之间的关联，与该细胞因子由单核细胞表达并起作用的证据一致。
（4）急性期反应物IFNα2、IL-6与中央记忆CD8 + T细胞、记忆B细胞呈负相关，这与对从急性炎症向记忆形成过渡的动力学的理解是一致的。
（5）瘦素（Leptin）与过渡B、记忆性B细胞之间存在正相关，鉴于瘦素受体的B细胞表达和最近发现B细胞可能促进胰岛素抵抗，这些联系可能是有意义的。
（6）记忆B细胞与粘附分子ICAM-1和VCAM-1相关，这是一类已知受肥胖影响的分子。

如何利用这些数据？试试用在妊娠期精确免疫学上

挖掘出这些数据有什么用呢？10KIP作为临床研究的通用对照组。
文章中，作者用年龄和性别匹配的10KIP研究数据，试着进行了妊娠期免疫学指标的研究，研究对象是56名孕妇，检测时间点是孕期三个阶段、产后6周和产后6个月。
首先将主成分分析（PCA）应用于血清细胞因子检测结果，发现妊娠前三个月CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10和IL-6浓度的增加，驱动了妊娠的发展。在妊娠早、中期，CCL5浓度显著增加，在妊娠晚期和产后6周时降低，但在产后6个月恢复到基线。而IL-15在整个妊娠过程中保持相对恒定。
妊娠期细胞亚群百分比的变化不太明显。PCA分析显示，与产后或参考测量相比，妊娠过程中细胞亚群的变化不是变异的主要来源。然而，这并不是说细胞亚群在怀孕期间保持不变。例如，与10KIP参考人群相比，CD4 + T细胞（占淋巴细胞的百分比）在妊娠前三期都显著增加。相比之下，B细胞在妊娠中期和晚期出现轻微降低。

如果你需要用这些数据作为正常对照，可在http://10kimmunomes.org/网站上下载，并且可以在线可视化了解。可惜的是，其中关于亚洲人的数据太少。

参考文献：
Zalocusky KA, Kan MJ, Hu Z, Dunn P, Thomson E, Wiser J, Bhattacharya S, Butte AJ. The 10,000 Immunomes Project: Building a Resource for Human Immunology. Cell Rep. 2018 Oct 9;25(2):513-522.e3. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.021.

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