免疫检查点抑制剂联合治疗在mCRPC中的作用

Posted 2021-04-11 医脉通泌尿外科

 

编者按

免疫检查点抑制剂（ICI）（如PD-1、PD-L1、CTLA-4等）改变了肿瘤的治疗方法。尽管有研究表明，自体细胞免疫疗法sipuleucel-T可能提高转移性疾病患者的总生存期（OS），但更多证据显示sipuleucel-T在前列腺癌（PC）中的免疫反应低于最初的假设。ICI在PC治疗中的作用尚未清楚，也许不同形式的免疫治疗或免疫治疗联合其他的PC治疗方案可以提高ICI的疗效。本文通过系统性回顾和批判性地讨论ICI与其他疗法联用在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的作用。

证

据

收

集

根据系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA），使用PubMed数据库进行文献系统回顾。此外，筛选截至2020年5月29日-31日的ASCO会议，过去5年来的会议报告（ASCO、ASCO GU、ESMO、AUA、AACR）。纳入接受ICI联合mCRPC标准治疗方案（化疗、雄激素剥夺治疗【ADT】、放疗【RT】、镭-223、PARP抑制剂或Lu标记前列腺特异性膜抗原【PSMA】配体治疗）的患者。

证

据

综

合

在ClinicalTrials.gov上，确定了5篇全文论文、10篇会议摘要和15项研究。关于ICI联合ADT，有1篇全文、6项正在进行的研究（2项Ⅲ期研究，4项Ⅱ期研究）；关于ICI联合化疗有4项研究（2项Ⅲ期研究，2项Ⅱ期研究）；ICI联合放疗，有3项研究以全文形式发表，2项Ⅲ期研究已完成，5项Ⅱ期研究正在进行；ICI联合PARP抑制剂有6项Ⅰ/Ⅱ期研究。

ICI联合ADT

一些临床前研究证实雄激素剥夺可以对免疫治疗过程中产生的免疫反应产生积极或消极的影响，基于这项发现，ADT联合免疫治疗可能可以提高疗效。

一项前瞻性Ⅱ期研究（NCT00170157）评估了CTLA-4抑制剂联合ADT在mCRPC中的作用，试验组为伊匹单抗（CTLA-4人源单克隆抗体）+ADT（亮丙瑞林）+比卡鲁胺，对照组为ADT单药治疗。试验组55%的患者在3个月后达到无法测量的前列腺特异性抗原（PSA）水平，而对照组仅38%。一项类似的Ⅱ期研究（NCT01498978）结果于2020年8月公布，该研究评估了伊匹单抗+雄激素抑制剂对比ADT单药治疗未达到完全缓解的mCRPC患者的疗效。结果未达到主要终点（无法测量的PSA），但30%患者的PSA下降＞50%，其中一名患者PSA下降＞90%。

尚无支持第二代抗雄激素（恩扎卢胺或阿比特龙）联合ICI的证据。一项Ⅱ期研究（NCT02312557）纳入30名恩扎卢胺进展的mCRPC患者，这些患者接受帕博利珠单抗治疗，并继续使用恩扎卢胺。2019年ESMO会议上公布了中期结果，13%的患者PSA下降＞50%，25%的患者接受帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗后达到影像学缓解。中位随访17.4个月，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI：3.5-8.1），中位OS为17.3个月（95% CI：7.7-17.7）。

2020 AUA虚拟会议上公布了Keynote-641研究（NCT03834493）的中期结果。103名患者接受帕博利珠单抗联合恩扎卢胺至少27周，整体人群的PSA缓解率为21.8%，PSA缓解患者的中位至PSA进展时间为3.5个月（95% CI：2.9-4.0），具有可测量病灶患者的客观缓解率（ORR）为12.0%（95% CI：2.5-31.2%），疾病控制率（DCR）为32%（95% CI：14.9-53.5%）。2例患者完全缓解（CR），1例部分缓解（PR），11例疾病稳定（SD）。值得注意的是，56%具有可测量病灶的患者的靶病灶较基线缩小，其中24%的患者缩小＞30%。

2020 ASCO会议上公布了Ⅱ期Keynote-199研究（NCT02787005）队列4和队列5的结果，评估了帕博利珠单抗在mCRPC中的作用。队列4和队列5纳入恩扎卢胺治疗进展、既往未接受过化疗的mCRPC患者，接受恩扎卢胺联合帕博利珠单抗治疗。中位随访13.7个月，具有可测量病灶患者（队列4）的ORR为12%（95% CI：6-11%）。值得注意的是，8名缓解的患者中有2名达到CR，肿瘤缓解的患者中有60%的缓解持续时间（DoR）为6个月。队列4的DCR为51%（95% CI：39-63%），队列5的DCR为51%（95% CI：36-66%）。

基于上述研究可得出结论，恩扎卢胺治疗进展后，添加帕博利珠单抗显示出抗肿瘤活性和持久应答。纳武利尤单抗联合恩扎卢胺用于mCRPC治疗的研究正在进行（CheckMate 9KD，NCT03338790），恩扎卢胺联合阿替利珠单抗的研究（IMbassador 250，NCT03016312）结果于2020 AACR会议上公布，无显著OS或其他结果获益。在接受ADT治疗的mCRPC患者中，PD-1/PD-L1表达的含义需在临床前和临床研究中进一步阐明，因为有证据表明，并非所有激素治疗药物都以相同的方式与免疫系统相互作用。按临床、病理或基因组参数进行分层，确定可能从联合治疗中获益的患者，将在未来发挥重要作用。

ICI联合化疗

最近有证据表明，该方法具有积极的免疫效应。2019 ESMO会议上公布了Ⅱ期、Checkmate9 KD 研究（NCT03338790）的中期结果，该研究评估了纳武利尤单抗联合多西他赛的疗效。41例mCRPC患者接受纳武利尤单抗+多西他赛10个疗程治疗，随后接受纳武利尤单抗治疗，直至疾病进展或出现长达2年的不可耐受的毒性。数据显示，具有可测量病灶患者的ORR为36.8%（95% CI：16.3-61.6%）。41名接受治疗的患者中，PSA缓解率为46.3%（95% CI：30.7-62.6%），中位影像学无进展生存期（rPFS）为8.2个月（95% CI：6.6-未评估），6个月rPFS率为71.5%。

2020 ASCO GU会议上公布了Keynote-365研究（NCT02861573）结果，表明多西他赛联合帕博利珠单抗在接受过恩扎卢胺或阿比特龙治疗的患者中具有活性。整体人群中PSA缓解率为28%，DCR为51%；接受≥27周随访的RECIST可测量病灶患者的ORR为18%，中位DoR为6.7个月。中位至PSA进展时间为8.3个月（95% CI：7.6-10.1），中位OS为20.4个月（95% CI：16.9-NR）。

目前有2项Ⅲ期临床试验正在评估ICI联合化疗的影响，尚无报道结果。临床医生在评估ICI联合化疗的潜在副作用时应小心谨慎。

ICI联合癌症疫苗

Sipuleucel-T是由美国食品药品监督管理局（FDA）批准的自体细胞来源的疫苗。目前，一项Ⅰb期研究（NCT03024216）评估了sipuleucel-T联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过多西他赛或卡巴他赛治疗的无症状或轻微症状去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的安全性和耐受性。患者分为两组，先sipuleucel-T后阿替利珠单抗（1组）vs先阿替利珠单抗后sipuleucel-T（2组）。最近一次ASCO GU会议上公布结果显示，11名患者为SD，1组和2组患者的PFS分别为8.2个月和5.8个月。此外，sipuleucel-T联合伊匹单抗已显示出抗肿瘤活性（NCT01804465），目前正在mCRPC患者中进行评估。

ICI联合RT

免疫联合RT是一种新兴的治疗方案，RT可激活免疫系统，激活的免疫系统可能会引起远离照射部位肿瘤的定向治疗反应。

7年前一项Ⅱ期临床研究表明伊匹单抗联合RT具有抗肿瘤活性，然而随后的Ⅲ期临床研究CA-184-095（NCT01057810）未证明伊匹单抗联合RT有显著OS获益。Ⅲ期研究CA-184-043（NCT00861614）评估了RT联合伊匹单抗的疗效，主要终点OS未达到，但在低瘤负荷组观察到7个月的生存获益（22.7 vs 15.8个月）。Fizazi等人近期公布的长期OS数据显示，伊匹单抗组3、4、5年的OS率高出2-3倍。

一项Ⅱ期研究表明，RT不能增强与sipuleucel-T疗法相关的体液和细胞反应。2020 ASCO GU会议上公布了sipuleucel-T±镭-223研究的中期结果，中位随访5.3个月，联合治疗组的中位PFS更长（10.7 vs 3.1个月）。

总体而言，RT联合ICI的Ⅲ期试验为阴性结果，而镭-223的中期结果令人振奋，因为镭-223+sipuleucel-T的PFS增加。

ICI联合PARP抑制剂

2020年6月11日，FDA批准奥拉帕利和rucaparib用于同源重组修复突变的mCRPC的治疗。PARP抑制剂联合ICI治疗的数据尚处于初步阶段，缺乏生存数据，且目前未开展Ⅲ期临床试验。

结

论

临床前和临床试验表明，免疫治疗联合mCRPC标准治疗方案具有协同效应的潜力。尽管如此，临床医生仍需更好地理解其机制和最佳治疗方法。除本文讨论的mCRPC治疗外，ICI联合抗血管生成药物（卡博替尼）也非常有前景。此外，ICI联合治疗也应考虑应用于早期阶段，如非转移性激素敏感性前列腺癌和非转移性CRPC。

参考文献：

Isabel Heidegger,et al. Eur Urol Oncol. 2020 Nov 23;S2588-9311(20)30175-9.