诺贝尔奖Rosbash弟子谈发现内幕

Posted 2021-05-02 科学文摘

 
   
   
 

  
    
    
   
   
 
    
李莫愁说
 
   
  
    
    
  
 
   
2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓已经过去一段时间了，3位美国科学江湖老头Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash和Michael W. Young获奖，他们“发现了调控昼夜节律的分子机制”，熬夜证明了熬夜是不对的。
莫愁有幸采访到了本次诺奖得主之一Michael Rosbash的弟子——中国科学院上海药物研究所研究员俞强教授，俞教授讲述了曾在Rosbash实验室的经历，并回忆了恩师及团队曾经艰苦的科研工作。（对生物昼夜节律方面研究感兴趣，并想和俞教授交流的请加13575329911，并注明“Dr.Yu”。）
 
  
 
   
   
 

先八卦一下，俞博士的儿子也是他的同门师弟，然后大家就懂了，其他莫愁不说了，我们先看访谈记录。

访谈记录

古墓派李莫愁和蓉儿双儿两位美女于10月4日一早对俞教授进行了专访。

感谢以下古墓派科学义工的参与和对采访录音的整理：

斯坦福大学两年级学生lucy WANG, Saratoga High学生Ping Li；广州医科大学金域检验学院大三学生梁惺华；郑州大学第一附属医院研三学生马草源。

俞强教授采访部分节选 来自科学文摘 00:00 02:04

以下内容由古墓派小编整理，如有错误，与被采访人无关。

李莫愁

1、您当时在罗斯巴什实验室里最主要做了哪方面贡献？

俞强教授

“当时我在83、84年过去的时候，已经有一个研究生在克隆生物钟基因了。我是罗斯巴什实验室里加入这个生物钟研究项目的第二个人。

在我前面有个印度籍的研究生女孩，她已经把第一个生物钟基因克隆到了，就是period（per）基因。但克隆到的这一段DNA到底是对应哪一个mRNA，是不是就是这段基因，我们要做转基因实验来证明，也就是把这个基因DNA片段转到到per 突变体果蝇中去来证明这个事情。

所以我自己的工作：一是要证明我们拿到的DNA是生物钟DNA。二是要知道和DNA对应的mRNA是哪个。per基因的DNA是前面的学生克隆的，我克隆的是per的突变体基因。那时候没有PCR的方法，所以这个突变体的克隆还要做基因文库和基因筛选。这个工作在当时也不容易。我发表的第二个工作是把当时认为的两个不同周期的生物钟区分开来。”

李莫愁

2、那时候用来证明的工具是不是比现在少很多？

俞强教授

“那时候做转基因比较困难，提取DNA的方法也是个手工的技术活，没有现在各种试剂盒。其实当时每一步的分子生物学的技术都不是很容易的。DNA拿到之后要把果蝇下的卵收集起来，同时在显微镜下把卵壳打开。”

李莫愁

3、你那时候天天不是收集蛋，也不是收鸭蛋，而是天天收“蝇蛋”。

俞强教授

“对，收果蝇的蛋。果蝇的蛋很小，只有不到半个毫米那么大，只能在显微镜下操作，所以手工活的技术要求蛮高的。”

李莫愁

4、那时候遇到最大的困难是什么？

俞强教授

“困难就是我开始进实验室的时候，做这个果蝇的转基因工作。在显微镜下把卵壳剥开以后，还要把DNA注射到果蝇的卵中去。如果操作的不好，很多的卵都死掉了，很难得到存活的果蝇，而且少量存活的果蝇里面DNA也不一定能整合到染色体中去。这个果蝇转基因的技术是我进了实验室之后帮助优化和完善的。我把转基因的成功率提高了很多。”

 活动预告

当你解除你的生物钟，你会更容易产生某种病变，如糖尿病、癌症或心脏疾病。UC Santa Cruz研究人员曾在《Molecular Cell》发表发现，一种与肿瘤细胞相关的蛋白，是一种功能强大的生物钟抑制因子。证明癌症和昼夜节律紊乱之间存在一种联系。研究通过扰乱小鼠的昼夜节律，可致使肿瘤生长地更快，生物钟做的其中一件事情是，对细胞何时分裂设定限制。更多研究表明，昼夜节律紊乱会影响时钟基因、细胞凋亡、肿瘤免疫和肿瘤转移有关基因的表达，从而促进肿瘤的发生、发展以及转移。

古墓派定于本月最后一个周末（暂定），发起生物钟与肿瘤的专题讨论会，将分别在杭州（周六）以及上海（周日）举行，欢迎感兴趣的朋友报名参加（报名后届时告知具体的时间地点）。

李莫愁

5、在细节上你通过解决了哪些问题才把它建立的？

俞强教授

“一个是DNA的制备。DNA要处理的很干净，DNA处理干净的同时还要保持DNA的超螺旋结构。所以DNA的制备是很重要的技术。做实验要有感觉，你需要知道你所用的每一种物质的性质，要知道整个实验过程哪个步骤是关键的，要对手上操作的死的东西和活的东西都要有感觉。

DNA制备好以后，接下来就是把卵剥开，这是一个手头上的功夫。”

李莫愁

6、可否给大家科普一下如何剥苍蝇的蛋？

俞强教授

“就是在显微镜下，把果蝇的蛋壳打碎，把里面的果蝇卵拿出来，然后自己用玻璃管拉细的针头注射DNA，这些都是自己做的。针头就是那种5微升小玻璃吸管烧化以后拉制出来的，拉的针头是很有讲究的，要拉的很细，不至于把果蝇卵杀死，但是针头尖又要能让DNA溶液顺畅的流入果蝇的卵。打针的轻重缓急也很重要。这些对技术的要求都蛮高的。（莫愁：作为恢复高考后的77/78级高手，俞教授的手果然巧。）这个技术当时在实验室还是很关键很核心的，对当时实验室的进展来讲，这个技术不突破，后面的实验都没法做。（莫愁：这跟没有火箭，哪有卫星，是一样的。）我很庆幸当时通过自己的努力，能够把这个问题解决，所以后来我们实验室和霍尔实验室两个实验室做的转基因工作基本都是我做的。”

李莫愁

7、你在科研工作中，勤奋到什么地步？

俞强教授

“我们当时做研究生、博士后的时候，每天工作都不知道疲倦。我在MIT的时候，天天晚上工作不知道困。常常抬头一看已经早上四、五点了，才赶快回家去睡觉。大家都这样的。就是对问题的答案如饥似渴，有时候要解决一个难题就不知道疲倦。（莫愁：Science的性感就在于，你的好奇心会让你对科研工作上瘾，而且很兴奋。）我们在MIT的那个实验室是24小时灯火通明的，你什么时候去都有人在做实验。

美国学生本来学习就很勤奋。我们这一届的学生，从大学开始，有很多故事。这次77年恢复高考40周年纪念，77、78两级学生收集了很多当年的照片。那时在大学里晚上关了灯以后，大家在走廊、在厕所里面找有灯的地方读书。在复旦的时候，我记得那时候一开始没有书看，小说都很少。后来新的书一出来，我们班上同学连夜排队，大家轮流，一个晚上不睡觉去排队，等这个书第二天早上出来就去买。（莫愁：现在没人愿意这么干了，连谈恋爱也不这样了，除了打游戏。。。）我们77/78那两级的学生，对知识的渴望和学习的干劲比现在的年轻人要强不少。”

李莫愁

8、那时候为什么选择罗斯巴什作为你的导师，是有选择还是没有选择？

俞强教授

“有选择。当时我在的布兰达斯大学的生物系有两个实验室是比较热门的，都是做的比较好的。那时做生物钟并不是很热。两个导师主要都是做酵母的分子生物学，那时做酵母的分子生物学比较热。我觉得我自己对生物领域的一些问题还是有一些感觉的，我觉得生物钟是基本的生命现象，也是属于行为生物学的一部分，我对行为生物学比较感兴趣。”

俞强教授（右）与导师Michael Rosbash教授（左），感谢俞教授提供照片

李莫愁

9、为什么会对行为生物学感兴趣？

俞强教授

“神经生物学和行为生物学是人的最高级的活动。人的思维和行为是很复杂的，这些复杂的行为的生物基础到底是什么东西，我觉得这个是非常有意思的东西。我一直对行为生物学和文化比较有兴趣。对不同的国家，不同的文化的生物学基础是很感兴趣的。需要找一个生物模型来研究这个事情。酵母没有多少行为上的研究，而果蝇则是比较理想的研究行为生物学的模型。当时研究果蝇行为的人也很少，没有什么人研究，我就对这个题目特别感兴趣，就选了罗斯巴什的实验室来做生物钟研究。我们一般讲的比较多的生物钟是24小时周期循环的生物钟，就是果蝇的白天活动、晚上睡觉这个规律性的行为。而在我们隔壁实验室的霍尔实验室，也是这次另外一个获奖的科学家，是研究果蝇的交配行为的。雄果蝇和雌果蝇交配的时候，它会把一个翅膀掀起来，以一定的频率煽动，我们叫它“love song”，也就是“情歌”。雌果蝇听到雄果蝇翅膀煽动的频率，如果正确的话它就和它交配，如果不正确就不交配。这个情歌频率是种属专一的，不同的种唱不同频率的情歌。不过现在大家对这个情歌频率的存在有争议。

当时认为情歌行为里面也有一个小的生物钟。生物钟的周期是60秒左右，而大的生物钟周期是24小时左右。这个情歌的生物钟可能和物种产生有关，我对生物演化和新物种的产生的问题也是很感兴趣的。”

 俞强教授：关于生物昼夜节律

生物昼夜节律是众多生物节律的一种，也就是我们通常说的“生物钟”。昼夜节律（circadian rhythm）是一种以昼夜24小时为周期的生物钟，是动植物中普遍存在的基本的生命现象，揭示生物钟的分子构成和运行机理对我们了解生命、生命的演化和生命的活动具有重大的理论意义，同时也对治疗由于生物节律失常造成的人类疾病有着重要的应用价值。由于生物节律性活动是生物的一个基本行为，对生物钟行为的机理研究也首次建立了行为和基因之间的关系，克隆了第一个行为基因，为行为的遗传学和分子生物学研究奠定了基础。

在饶毅教授主编的《饶有趣味的大脑》一书中，有俞强教授所写的“生物钟”一文，莫愁建议感兴趣的各位可以去看看。

（感谢俞教授专门为本次采访手写其在罗斯巴什实验室的个人经历）

俞强教授本科毕业于复旦大学，之后考入CUSMBEA项目赴美，于1983年，成为美国布兰达斯大学的生物系研究生，在生物钟机理研究的初期加入了迈克尔·罗斯巴什的实验室，并和隔壁的杰弗里·霍尔实验室合作共同开展了果蝇生物钟基因的克隆和鉴定工作，参与并见证了这一历史事件的过程。俞教授在此过程中的主要贡献是在实验室里建立了果蝇的转基因技术，帮助鉴定了第一个生物钟基因： period（per）基因，克隆和鉴定了per基因的突变体和突变位点，并揭示了per基因可能参与了不同周期的生物钟的运行和调控。相关工作发表在PNAS和Nature等杂志上。

下面是俞教授当时发表的文章：

1. Q. Yu, A. G. Jacquier, Y. Citri, M. Hamblen, J. C. Hall and M. Rosbash. (1987).  Molecular mapping of point mutations in the period gene that stop or speed up biological clocks in Drosophila melanogaster. Proc. Natl. Acad. Sci. USA  84: 784-788.

2. Q. Yu, H. V. Colot, C. P. Kyriacou, J. C. Hall and M. Rosbash. (1987).  Behavior modification by in vitro mutagenesis of a variable region within the period gene of Drosophila. Nature  326: 765-769.

3. Y. Citri, H. V. Colot, A. C. Jacquier, Q. Yu, J. C. Hall, D. Baltimore and M. Rosbash. (1987).  A family of unusually spliced and biologically active transcripts is encoded by a Drosophila clock gene. Nature  326: 42-47.

4. Liu, X., L. Lorenz, Q. Yu, J. C. Hall, and M. Rosbash. (1988).  Spatial and temporal expression of the period gene in Drosophila melanogaster. Genes & Dev.  2: 228-238.

5. J. C. Hall, S. J. Kulkarni, P. Kyriacou, Q. Yu and M. Rosbash. (1990).  Genetic and molecular analysis of neural development and behavior in Drosophila. In: Developmental Behavior Genetics (ed. M. E. Hann), pp100-112, Oxford Univ. Press, New York.

6. Liu, X., Q. Yu, Z., Huang, L. J. Zweibel, J. C. Hall, and M. Rosbash. (1991).  The influence of altered spatial pattern of period gene expression in the strength and period of circadian clock in Drosophila melanogaster. Neuron  6: 753-766.

7. Wheeler, D. A., C. P. Kyriacou, M. L. Greenacre, Q. Yu, J. E. Rutila, M. Rosbash, and J. C. Hall. (1991).  Molecular transfer of a species-specific courtship behavior from Drosophila simulans  to D. melanogaster. Science  251: 1082-1085.

莫愁注：除了俞强教授以外，霍尔—罗斯巴希组早期参与生物钟研究的中国留学生还有：北京医学院的刘欣（Liu et al., 1988, 1992），复旦的黄佐石 （Huang et al., 1993），武汉大学的曾红葵（Zeng et al., 1996）。

莫愁评论

今年的诺贝尔生理学或医学奖给了昼夜节律的分子机制。这个节律牛逼在哪里？在根本上控制了所有生物的昼夜生理周期，让它和太阳得以同步，而且调节了我们人类包括体温激素在内的各种各样的生理过程。

这是不是说有些失眠的人就有救了？莫愁只能抱歉的泼大家冷水，目前还不能。得奖的昼夜节律分子机制是一套细胞内的蛋白机械，而睡眠是一个发生在器官和生物体层面的现象，以生物钟为基础但可比它复杂多了。

唯一一点莫愁可以肯定的是：睡觉真的很重要啊。

科学江湖侠客们现在普遍相信：睡眠-觉醒周期是地球上所有生物的核心组织原则。即使小小的单细胞生物也有编码昼夜节律的基因。

 俞强教授介绍

俞教授现任中科院上海药物所研究员、博士生导师、研究组长。早年参加生物钟的分子生物学研究，是生物钟分子生物学研究的开拓者之一，对生物钟基因的发现作出过重要贡献。后期转入肿瘤机理、抗肿瘤药物以及中草药机理的研究。

1982年毕业于上海复旦大学生物系生化专业，同年由中国科学院上海生物化学研究所推荐考入CUSBEA项目赴美国麻省布兰迪斯大学攻读博士学位。1988年获博士学位，后进入麻省理工学院进行博士后研究。1992年受聘于波士顿大学医学院，先后担任助理教授和副教授，并兼任美中生物医学专家协会理事，秘书长。美中生物医药开发协会理事。

2002年应中国科学院“百人计划”邀请回国受聘于中国科学院上海药物研究所，担任研究员，课题组长，博士生导师,学术委员会委员。同时担任上海浦东新区生物医药协会理事，中华医药杂志编委，中国天然药物杂志编委。中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员，上海药理学会肿瘤化疗专业委员会主任。俞强教授从事细胞生物学和分子生物学研究多年，先后在“Nature”，“Science”，等国际一流杂志上发表论文70余篇，申请专利20余项。

莫愁注：正是在这个美国麻省布兰迪斯大学，俞教授加入了迈克尔·罗斯巴什的实验室，并和隔壁的杰弗里·霍尔实验室合作共同开展了果蝇生物钟基因的克隆和鉴定工作。在高校如云的波士顿地区，布兰迪斯大学位列波士顿五大名校和八大研究型大学之一。其成立于1948年，虽然建校至今仅有短短的60余年的历史，但却已享有较高声誉，被誉为“全美最年轻的主要研究院大学”，素有“犹太哈佛”（Jewish Harvard）之美誉。布兰迪斯大学无论是在商科，生物化学，经济学，物理，数学，或是人文科学等都在全美名列前茅，是一所不断进步的一流大学，为新晋美国顶尖名校。校友中有五位普利策奖得主，一位图灵奖得主及一位诺贝尔化学奖得主。2017年10月，布兰迪斯大学Michael Rosbash教授和已荣休的Jeffrey C. Hall教授以对“昼夜节律”（即生物钟）理论的先驱贡献荣膺诺贝尔生理学或医学奖。

主要研究方向：

主要从事肿瘤生长机理的细胞生物学和化学生物学研究以及抗肿瘤和抗炎症药物的筛选和开发。研究内容包括抗肿瘤和抗炎症药物筛选平台的建立；抗肿瘤和抗炎症活性化合物的筛选；活性化合物的作用机理研究和蛋白靶点发现；受体酪氨酸激酶和JAK/STAT细胞信号转导途径的化学生物学研究；中草药的作用机理研究; 从以中草药为主的天然产物中发现和开发抗肿瘤和抗炎症新药。 
目前实验室主要研究项目有: 
1. 受体酪氨酸激酶及其信号通路在肿瘤发生发展过程中的表达、突变、活化、功能和调控研究。 
2. 基于受体酪氨酸激酶的肿瘤个性化诊断和治疗。 
3. JAK/STAT信号通路的化学生物学研究。 
4. 中草药的活性化合物发现和机理研究。

• 如果你是医生；

• 如果你有技术，有想法，但目前无法全职创业，希望利用业余时间提供你的经验、知识或者idea，参与一些有潜力的项目，以避免职业、时间和金钱上的风险，希望得到一些金钱或者股权上的回报；

• 如果你撰写商业计划书，参与策划。

3D打印与人工智能生物医学应用系列会议“——温州站已于2017年9月23日顺利举行。

临床医生知道临床第一线的需求，技术专家的优势则在于技术和工程上。一系列医学方面的创新创业模式表明，当临床上的需求被技术人员实现的时候，只需再增加一个管理人员，就可以三人模式创立一家公司，实现一个创业产品，并在几年之内迅速推进。此创业模式已在以色列被证明效率极高。

有几位在美国给medical device公司做临床试验的医生，在做医疗器械的临床实验过程中，发现如何对产品如何进行改进，需要有会写商业计划书，和负责专利的人加入团队，欢迎大家报名。