论文笔记：BridgeDPI: a novel Graph Neural Network for predicting drug–protein interactions

Posted 2023-02-25 UQI-LIUWJ

2022 Bioinformatics

1 introduction

• 使用图神经网络预测药物和蛋白质的相互作用（DPI，drug-protein interaction）
• 目前预测药物和蛋白质相互作用的方式主要有以下几种：
  • 基于对接的方法（docking-based）
    • 使用分子动力学模拟重建蛋白质与药物在空间中的接触关系
    • 目标是寻找药物分子在蛋白质上结合的最佳位点
    • 缺点是需要精确的蛋白质结构，实际有时无法得到蛋白质的结构。
  • 基于机器学习的方法
    • 需要手动的特征
      • ——>需要一定的专业知识和经验
  • 基于深度学习的方法
    • 早期的模型一般来说都是以下步骤：
      • 编码蛋白质和药物
      • 设计一个特征提取器，来提取蛋白质和药物的特征
      • 融合蛋白质和药物的特征，通过全连接层进行预测
    • 缺点是，这种类型的模型并没有考虑蛋白质之间（protein-protein association PPA）/药物（drug-drug association DDA)之间的关系
      • 蛋白质通常和相似的药物有关联；药物也通常对相似的蛋白质起作用
    • 故而，后来的模型融入DDA和PPA，来提升DPI的预测效果
• DDA和PPA的生成也有三种方法
  • 基于结构的（structure-based）
    • 可以很准确地得到PPA，但是受限于蛋白质结构数据比较稀少
  • 基于序列的
    • 如果两个蛋白关联的结构相似，其中一个可以与药物相互作用，另一个也可以与药物作用。
    • 通常需要构建一个包含现有药物和蛋白质的网络，并计算药物对和蛋白质对的相似性得分。
    • 缺点是比较依赖相似性得分的质量，且不能应用到低频或没有的蛋白质，有时候这种方法计算出来的结果并不一定是对的，有些类似的蛋白质不能与类似的药物相互作用。
  • 基于方法的
    • 以蛋白质序列和药物分子作为药物蛋白相互作用预测的输入。
    • 缺点是模型没有网络层次的信息。

2 模型部分

2.1 整体模型

2.2 蛋白质和药物的embedding

• 使用经典的K-mer 嵌入表示

   

  • K-mer表示k长度的氨基酸序列
    • 论文中k取3
    • 由于氨基酸有20种，所以1-mer是20个，2-mer是20*20个，3-mer是20*20*20个
    • 所以用一个20+20*20+20*20*20=8420维的向量表示蛋白质嵌入
  • 
  • 其中分别表示1-mer，2-mer和3-mer
  • 对每个k-mer，进行正则化：
    • 
• 使用Morgan FP来表示一个药物分子，这是一个1024维的向量
  • 
• 获得了蛋白质和药物的embedding之后，使用全连接层分别提取特征；同时使用CNN来提取药物和蛋白质的序列信息（我们记CNN的结果为)
• 所以我们得到处理后的蛋白质和药物的特征为：
  • 
    • f(A),f(F)就是经过全连接层之后的结果，p,d就是CNN的输出

   

2.3 桥节点

• 得到了蛋白质和药物的embedding之后，接下来的问题是，我们怎么预测蛋白质和药物之间的关系呢？（尤其是没有连边的蛋白质和药物对） 【比如P2和d2）

 传统的方法是找和p2相似的蛋白质p1，和d2相似的药物d1。由于p1和d1有边，所以p2和d2有边

这里作者引入了桥节点这一概念，桥节点和每一个蛋白质节点、以及每一个药物节点都有连边 

 

此时我们可以通过p2-h1-p1得到p2和p1之间的关系；d2-h1-d1得到d2和d1之间的关系

所以最终p2和d2之间的关系可以通过p2-h1-p1-d1-h2-d2来传递过去

2.4 GNN

• 假设桥节点集为，m是桥节点的数量
• 对于任何一对蛋白质-药物对，我们可以得到一个m+2个点的图，其中边权重用cos相似度表示

         

•  希望图中边权重都是正的，所以使用ReLU(A)表示最终的图邻接矩阵

• GNN的计算图如下（这里使用了残差连接）：
  • 
  • 是邻接矩阵（相似矩阵）
  • 是点的embedding（d是每个点的embedding维度）
  • 是度矩阵
  • 是输出

2.5 输出预测结果

• GNN的输出是维，其中第一第二行是蛋白质和药物的embedding

• 这两个embedding之后做哈达玛积（逐元素乘积），然后送入全连接层

•  

 

3 实验

 

 桥节点数量对结果的影响