CADD计算机辅助药物设计+AIDD人工智能药物发现与设计专题

Posted 2022-10-14 渔牧村风

CADD计算机辅助药物设计+AIDD人工智能药物发现与设计专题
CADD(Computer Aided Drug Design):计算机辅助药物设计，依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的相互作用，考察药物与靶点的结构互补、性质互补等，设计出合理的药物分子。它是设计和优化先导化合物的方法，特别是在食品、生物、化学、医药、植物、疾病方面应用广泛
AIDD（AI Drug Discovery & Design）：是近年来非常火热的技术应用，且已经介入到新药设计到研发的大部分环节当中，为新药发现与开发带来了极大的助力。倾向于机器对数据库信息的自我学习，可以对数据进行提取和学习，一定程度上避免了化合物设计过程中的试错路径，同时还会带来很多全新的结构，为药物发现打破常规的结构壁垒。覆盖了机器学习和深度学习，能与新药研发相结合并实质性的应用到靶点预测、高通量筛选、药物设计、药物的ADMET性质预测等；且算力方面，由早期应用于药物发现领域的决策树、随机向量机等机器学习模型，进展到深度神经网络、卷积神经网络、循环神经网络等深度学习算法。具体到新药研发环节：如靶点识别，基于决策树来预测与疾病相关的基因，有研究者发现了多种EF在信号通路和胞外定位中的调控作用，并进一步基于靶点的结构和几何特征，选取一定量蛋白的数十个结合位点以及大量的非药物结合位点，构建随机森林分类器来预测药物靶点，并有研究者进一步采样提升了随机森林算法，成功的从非药物靶点中区分了药物靶点。再如，活性筛选方面，AIDD可以对候选化合物进行筛选，从而更快的筛选出作用于特定靶点且具有较高活性的化合物
由于国内CADD与AIDD研究发展缓慢，学习平台文献资料较少，培训学习迫在眉睫， 应广大科研人员要求，本单位经过数月调研，决定联合专家举办“Computer Aided Drug Design+AI Drug Discovery & Design”专题，

全国各大高校、企业、科研院所从事人工智能、生命科学、代谢工程、有机合成、抗体工程、酶工程、天然产物、蛋白质、药物、生物信息学、植物学，动物学、食品、化学化工，医学、疾病等研究的科研人员以及人工智能爱好者

CADD计算机辅助药物设计设计流程，让学员能够掌握包括PDB数据库、靶点蛋白、蛋白质-配体、蛋白-配体小分子、蛋白-配体结构、notepad的介绍和使用、分子对接、蛋白-配体对接、虚拟筛选、蛋白-蛋白对接、蛋白-多糖分子对接、蛋白-水合对接、Linux安装、gromacs分子动力学全程实操、溶剂化分子动力学模拟
AIDD人工智能药物发现与设计流程，让学员能够掌握包括配体人工智能药物发现(AIDD)简介、基于结构的药物发现与设计、基于配体的药物发现与设计、常用工具的介绍与安装（Anaconda3、Pandas、NumPy、RDKit、scikit-learn、Pytorch、Tensorflow、DeepChem）基于配体结构的药物发现——分类任务、模型评估方法、分类模型的常用评价指标、变量筛选、参数格点搜索、基于配体结构的药物发现——回归任务、深度学习与药物发现、分子生成模型

讲老师来自国内高校、中科院等单位，老师主要擅长深度学习、机器学习、药物虚拟筛选、计算机辅助药物设计、人工智能药物发现、分子对接、分子动力学等方面的研究，在我们单位长期进行授课，讲课内容和授课方式以及敬业精神受到参会学员 的一致认可和高度评价
CADD计算机辅助药物设计课表内容
第一天上午
背景与理论知识以及工具准备
1.PDB数据库的介绍和使用
1.1数据库简介
1.2靶点蛋白的结构查询与选取
1.3靶点蛋白的结构序列下载
1.4靶点蛋白的下载与预处理
1.5批量下载蛋白晶体结构
2.Pymol的介绍与使用
2.1软件基本操作及基本知识介绍
2.2蛋白质-配体相互作用图解
2.3蛋白-配体小分子表面图、静电势表示
2.4蛋白-配体结构叠加与比对
2.5绘制相互作用力
3.notepad的介绍和使用
3.1 优势及主要功能介绍
3.2 界面和基本操作介绍
3.3插件安装使用
下午
一般的蛋白-配体分子对接讲解
1.对接的相关理论介绍
1.1分子对接的概念及基本原理
1.2分子对接的基本方法
1.3分子对接的常用软件
1.4分子对接的一般流程
2.常规的蛋白-配体对接
2.1收集受体与配体分子
2.2复合体预构象的处理
2.3准备受体、配体分子
2.4蛋白-配体对接
2.5对接结果的分析
以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶点及相关抑制剂为例
第二天
虚拟筛选
1.小分子数据库的介绍与下载
2.相关程序的介绍
2.1 openbabel的介绍和使用
2.2 chemdraw的介绍与使用
3.虚拟筛选的前处理
4.虚拟筛选的流程及实战演示
案例：筛选新冠病毒主蛋白酶抑制剂
5.结果分析与作图
6.药物ADME预测
6.1ADME概念介绍
6.2预测相关网站及软件介绍
6.3预测结果的分析
第三天
拓展对接的使用方法
1.蛋白-蛋白对接
1.1蛋白-蛋白对接的应用场景
1.2相关程序的介绍
1.3目标蛋白的收集以及预处理
1.4使用算例进行运算
1.5关键残基的预设
1.6结果的获取与文件类型
1.7结果的分析
以目前火热的靶点PD-1/PD-L1等为例。
2.涉及金属酶蛋白的对接
2.1 金属酶蛋白-配体的背景介绍
2.2蛋白与配体分子的收集与预处理
2.3金属离子的处理
2.4金属辅酶蛋白-配体的对接
2.5结果分析
以人类法尼基转移酶及其抑制剂为例
3.蛋白-多糖分子对接
4.1蛋白-多糖相互作用
4.2对接处理的要点
4.3蛋白-多糖分子对接的流程
4.4蛋白-多糖分子对接
4.5相关结果分析
以α-糖苷转移酶和多糖分子对接为例
4.核酸-小分子对接
4.1核酸-小分子的应用现状
4.2相关的程序介绍
4.3核酸-小分子的结合种类
4.4核酸-小分子对接
4.5相关结果的分析
以人端粒g -四链和配体分子对接为例。
操作流程介绍及实战演示
第四天
拓展对接的使用方法
1.柔性对接
1.1柔性对接的使用场景介绍
1.2柔性对接的优势
1.3蛋白-配体的柔性对接
重点：柔性残基的设置方法
1.4相关结果的分析
以周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）与配体1CK为例
2.共价对接
2.1两种共价对接方法的介绍
2.1.1柔性侧链法
2.1.2两点吸引子法
2.2蛋白和配体的收集以及预处理
2.3共价药物分子与靶蛋白的共价对接
2.4结果的对比
以目前火热的新冠共价药物为例。
3.蛋白-水合对接
3.1水合作用在蛋白-配体相互作用中的意义及方法介绍
3.2蛋白和配体的收集以及预处理
3.3对接相关参数的准备
重点：水分子的加入和处理
3.4蛋白-水分子-配体对接
3.5结果分析
以乙酰胆碱结合蛋白(AChBP)与尼古丁复合物为例
第五天
分子动力学模拟（linux与gromacs使用安装）
1. linux系统的介绍和简单使用
1.1 linux常用命令行
1.2 linux上的常用程序安装
1.3 体验：如何在linux上进行虚拟筛选
2.分子动力学的理论介绍
2.1分子动力学模拟的原理
2.2分子动力学模拟的方法及相关程序
2.3相关力场的介绍
3.gromacs使用及介绍
重点：主要命令及参数的介绍
4.origin介绍及使用
第六天
溶剂化分子动力学模拟的执行 1.一般的溶剂化蛋白的处理流程
2.蛋白晶体的准备
3.结构的能量最小化
4.对体系的预平衡
5.无限制的分子动力学模拟
6.分子动力学结果展示与解读
以水中的溶菌酶为例
第七天
蛋白-配体分子动力学模拟的执行
1.蛋白-配体在分子动力学模拟的处理流程
2.蛋白晶体的准备
3.蛋白-配体模拟初始构象的准备
4.配体分子力场拓扑文件的准备
4.1 gaussian的简要介绍
4.2 ambertool的简要介绍
4.3生成小分子的力场参数文件
5.对复合物体系温度和压力分别限制的预平衡
6.无限制的分子动力学模拟
7.分子动力学结果展示与解读
8.轨迹后处理及分析
以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶点及相关抑制剂为例
部分模型案例图片

AIDD人工智能药物发现与设计课表内容

（第一天）
人工智能与药物发现

用工具的介绍与安装
从CADD到AIDD的介绍
计算机辅助药物设计(CADD)简介
分子对接与分子动力学背景介绍
人工智能药物发现(AIDD)简介
机器学习与深度学习在药物发现中的背景介绍
药物发现与设计
基于结构的药物发现与设计
基于配体的药物发现与设计
Anaconda3
Pandas
NumPy
RDKit
scikit-learn
Pytorch
Tensorflow
DeepChem
（第二天）
基于配体结构的药物发现——分类任务 分类模型的构建与应用
–逻辑回归算法原理
–朴素贝叶斯算法原理
–k最近邻算法原理
–支持向量机算法原理
–随机森林算法原理
–梯度提升算法原理
–多层感知机算法原理
模型评估方法
–交叉验证
–外部验证
分类模型的常用评价指标
–混淆矩阵
–准确率
–敏感性
–特异性
模型选择
–变量筛选
–变量重要性
参数格点搜索
–超参数调优
分类模型的实例讲解与练习，以给定数据集为例，讲解基于支持向量机算法的毒性预测模型的构建与使用。引导学员自行实现基于其他三种算法的毒性预测模型，并用于小分子化合物的毒性预测。
（第三天）
基于配体结构的药物发现——回归任务 回归模型的构建与应用
–多元线性回归
–随机森林回归
–支持向量机回归
–极端梯度提升树回归
–多层感知机回归
–神经网络回归
模型评估方法
–交叉验证
–外部验证
回归模型的常用评价指标
–MSE
–MAE
–R2
模型选择
–变量筛选
–变量重要性
参数格点搜索
–超参数调优
以给定数据集为例，讲解基于支持向量机算法的pIC50值预测模型的构建与使 用。引导学员自行实现基于其他三种算法的pIC50值预测模型，并用于小分子 化合物pIC50值的预测。
（第四天）
深度学习与药物发现 深度学习的发展历程
深度学习在药物开发中的应用
基于梯度的学习
反向传播算法
随机梯度下降
卷积神经网络介绍
图神经网络介绍
深度神经网络的常用框架介绍
PyTorch
TensorFlow
基于PyTorch的多层感知机算法的实例讲解与练习
以给定数据集为例，讲解基于卷积神经网络的化合物图像预测分类模型。
以给定数据集为例，讲解基于图神经网络对化合物的毒性或血脑屏障分类预测模型。
(第五天)
分子生成模型 生成式对抗网络(GANs)的基本原理
长短期记忆网络(LSTM)
循环神经网络(RNN)
基于上下文的循环神经网络序列建模
基于字符串的小分子化合物生成模型
基于图数据的小分子化合物生成模型
生成器
判别器
实例讲解与练习，以给定数据集为例，使用 MolGAN 模型进行小分子化合物的生成练习。

CADD计算机辅助药物设计
2022.05.14 -----2022.05.15全天授课(上午09.00-11.30 下午13.30-17.00)
2022.05.17-----2022.05.20晚上授课(晚上19.00-22.00)
2022.05.21-----2022.05.22全天授课(上午09.00-11.30 下午13.30-17.00)
2022.05.24 -----2022.05.25晚上授课 (晚上19.00-22.00)
AIDD人工智能药物发现与设计
2022.05.14 -----2022.05.15全天授课(上午09.00-11.30 下午13.30-17.00)
2022.05.17-----2022.05.18 晚上授课(晚上1 9.00-22.00)
2022.05.21-----2022.05.22全天授课(上午09.00-11.30 下午13.30-17.00)

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